Научный архив: статьи

Статья представляет собой обзор собственных работ, в которой описаны конструирование, синтез и фармакологические свойства линейного замещённого глипролина ГЗК-111, потенциального препарата для комплексного лечения психиатрических патологий, включающих тревожные, депрессивные расстройства и нарушения когнитивных функций. Описывается связь структуры и активности в ряду аналогов этого глипролина. Представлены экспериментальные доказательства способности ГЗК-111 метаболизироваться с образованием цикло-пролилглицина, идентичного эндогенному циклическому дипептиду. Приведены данные о токсикологических и фармакокинетических исследованиях ГЗК-111.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) широко распространены, являясь ведущей причиной заболеваемости и смертности во всём мире. Лекарства для лечения ССЗ разрабатываются практически с начала 20 века. К настоящему времени создано большое количество кардиопротекторных средств различных классов. Тем не менее потребность в разработке новых эффективных и безопасных лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется. Данные литературы свидетельствуют о том, что огромное количество кардиопротекторных средств различных поколений и механизмов соответствует единой обобщённой фармакофорной модели, содержащей два ароматических ядра, связанных линейным линкером. В связи с этим мы выдвинули концепцию создания нового поколения кардиопротекторных препаратов с мультитаргетным механизмом действия в рамках указанной фармакофорной модели. Настоящая работа начинает серию обзоров литературы, посвящённых обобщению известных в настоящее время соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду соединений, соответствующих фармакофорной модели биароматических соединений, связанных линейным линкером. В представленной первой части описываются блокаторы кальциевых каналов с кардиопротекторным действием. антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы Са2+-каналов; биароматические соединения

В статье рассмотрены педагогические условия и дана характеристика формирования готовности студентов к созданию здоровьесберегающей среды. Приводится анализ понятийного аппарата по проблеме исследования: «здоровье», «здоровьесбережение», «здоровьесберегающая среда», «формирование готовности студентов к созданию здоровьесберегающей среды»

Проблема сохранения и укрепления здоровья детей является значимой в масштабах государства. Фундамент здоровья учащихся закладывается в школьном периоде. Цель стратегии охраны и укрепления здоровья детей и подростков состоит в формировании отношения к здоровью как ценностной категории. Статья раскрывает эффективность реализации спортивнооздоровительного проекта «Здоровое поколение – сильный регион» в Республике Башкортостан на основании повышения роли двигательной активности младших школьников как важнейшего условия гармоничного развития личности ребенка. Представлены результаты морфофункциональных исследований учащихся четвертых классов, включенных в экспериментальную группу

Цель. Провести анализ частот аллелей и генотипов гена CYP2C19, ассоциированных с метаболизмом антиагрегантов у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с учетом возможных межлекарственных взаимодействий в реальной клинической практике г. Архангельска.

Материал и методы. Проведено одномоментное исследование на базе отделения неотложной кардиологии Регионального сосудистого центра ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска. Пациентам выполнен молекулярно-генетический анализ аллелей гена CYP2C19 и анализ возможных межлекарственных взаимодействий. В исследование включено 96 пациентов с диагнозом: «Ишемическая болезнь сердца (I20.0-I22.0 по МКБ-10). Пациенты были разделены на две группы: госпитализированные в стационар впервые и повторно. Генотипирование полиморфных вариантов гена CYP2C19 выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ вариантов гена CYP2C19: rs28399504 (NM_000769.4: c.1A>G), rs4244285 (NM_000769.4: c.681G>A) и rs4986893 (NM_000769.4: c.636G>A) выполнен на амплификаторе BioRad CFX96 Touch с применением наборов «SNP-Скрин» (ООО «Синтол», РФ).

Результаты. В исследование включено 96 пациентов с ИБС в возрасте от 39 до 100 лет. Пациенты распределены на две группы: первично госпитализированные и пациенты с повторной госпитализацией рецидивом острого коронарного синдрома. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Значимые различия наблюдались по показателю международного нормализованного отношения: 1,05 [1,00; 1,14] в первой группе и 1,08 [1,03; 1,14] во второй группе (p=0,04), а также по исходу лечения — во второй группе отмечено 4 летальных случая (10%), тогда как в первой группе все пациенты были выписаны (p=0,016). В обеих группах выявлены носители низкофункциональных вариантов CYP2C19 (G681A, G636A), относящиеся к промежуточным или медленным метаболизаторам, что может иметь значение при межлекарственных взаимодействиях фармакотерапии ИБС в клинической практике. Вариант A1G выявлен только в первой группе (3,6% (n=2)). Статистически значимых различий в частоте низкофункциональных аллелей между группами и по частоте повторных госпитализаций на фоне антиагрегантной терапии выявлено не было. При анализе терапии у пациентов — носителей патологических аллелей выявлены потенциально неблагоприятные межлекарственные взаимодействия, например, клопидогрел и омепразол, в виде снижения эффективности действия клопидогрела и повышения риска желудочно-кишечных кровотечений.

Заключение. В проведенном исследовании не выявлено статистически значимой связи между наличием мутантных аллелей гена CYP2C19 и частотой повторных госпитализаций, но подчеркнута важность комплексного персонифицированного подхода к фармакотерапии пациентов с ИБС. Учет фармакогенетических, клинических и фармакологических факторов может способствовать оптимизации терапии и улучшению исходов терапии ИБС. Для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования с более крупными выборками (включая популяционные).

В статье представлен клинический случай семейной PRKAG2-кардиомиопатии, иллюстрирующий диагностические трудности и важность молекулярно-генетической верификации. Проведено комплексное клинико-инструментальное обследование пробанда и его ближайших родственников, а также полноэкзомное секвенирование. У пробанда с отягощенным анамнезом по внезапной сердечной смерти выявлена апикальная гипертрофия левого желудочка, наджелудочковая экстрасистолия и фибрилляция предсердий в анамнезе. У ее младшего сына зарегистрированы синдром предвозбуждения желудочков, брадикардия и синкопальные состояния. Генетический анализ идентифицировал у пробанда и младшего сына гетерозиготный патогенный вариант c.905G>A (p. Arg302Gln; rs121908987) в гене PRKAG2. Описанный случай подчеркивает, что PRKAG2-кардиомиопатия, ассоциированная с вариантом p. Arg302Gln, может характеризоваться умеренной гипертрофией миокарда, в то время как электрофизиологические нарушения (предвозбуждение, брадиаритмия) и отягощенный семейный анамнез по внезапной смерти выступают на первый план. Таким образом, сочетание нарушений ритма и проводимости сердца (особенно синдрома предвозбуждения желудочков) с невыраженной гипертрофией и семейными случаями внезапной смерти формирует характерный «красный флаг» для данного заболевания. Наличие подобной комбинации признаков в семейном анамнезе требует целенаправленного генетического тестирования для верификации диагноза и корректной стратификации риска.

Цель. Оценить влияние приверженности лечению на долгосрочные исходы в течении десятилетнего периода у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), на основании данных проспективного регистра ПРОФИЛЬ-ИМ.

Материал и методы. В проспективный регистр ПРОФИЛЬ-ИМ включено 160 пациентов, обратившиеся за помощью к кардиологу в городскую поликлинику №9 г. Москвы или в один из двух её филиалов в период с 1 марта 2014 г. по 31 декабря 2015 г. Через 10 лет после выписки пациентов из стационара проведена оценка их жизненного статуса.

Результаты. Анализ данных, полученных с помощью опросника «Шкала приверженности Национального общества доказательной фармакотерапии“, выявило три группы пациентов (n=158, двое пациентов отказались от заполнения анкеты): приверженные — 98 (62%), неприверженные — 16 (10%), частично приверженные — 44 (28%). Спустя 1,5 и 10 лет был проанализирован жизненный статус этих групп пациентов, с достижением 95% уровня отклика. Через 1,5 года от начала наблюдения смертельный исход зарегистрирован у 16 (10%) пациентов. По истечении 10 лет наблюдения количество умерших увеличилось до 43 (26,9%) пациентов. Больные с развившейся первичной конечной точкой (ПКТ) были значительно старше, чем пациенты без нее — 70,3±11,1 vs 58,6±10,5 лет, р<0,001. Вероятность развития ПКТ в течении десятилетнего наблюдения по данным многофакторного анализа у неприверженных пациентов был выше в 2,7 раза, чем у приверженных и частично приверженных пациентов (р=0,027). Данные десятилетнего мониторинга указывают на то, что вероятность наступления ПКТ увеличивается на 8,6% с каждым годом жизни пациента.

Заключение. Результаты проведенного исследования демонстрируют, что недостаточная приверженность лечению повышает вероятность развития неблагоприятного исхода в течение десятилетнего периода наблюдения. Длительное наблюдение за пациентами с недостаточной приверженностью лечению приобретает особое значение в рамках вторичной профилактики.

Цель. Определить среди больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) долю лиц с хронической болезнью почек (ХБП) в клинической практике, оценить в этой когорте частоту коморбидной патологии и назначения должной кардиоваскулярной фармакотерапии по данным медицинских регистров.

Материал и методы. Обобщены данные 11 регистров пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), созданных в 6 регионах Российской Федерации под руководством НМИЦ ТПМ. В регистры включено 13089 пациентов с ИБС, из них с сочетанием ИБС и ХБП — 1419 (10,8%) человек (мужчин 36,6%; возраст 73,1±9,4 лет) и с ИБС без ХБП — 10649 (81,4%) человек (мужчин 48,9%; возраст 68,2±1,5 лет). Пациентов с ИБС и отсутствием убедительных данных за наличие/отсутствие ХБП — 1021 (7,8%) человек. Критерий ИБС — указание диагноза в медицинской документации. Критерии ХБП — наличие диагноза в медицинской документации и/или двукратно зафиксированное снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин/1,73 м2) с интервалом не менее 3 мес.

Результаты. У пациентов с ИБС в сочетании с ХБП были больше частота наличия кардиоваскулярной мультиморбидности (96,0% vs 90,3%; р<0,001) и cреднее число ССЗ (2,85±0,8 vs 2,54±0,83; p<0,01), в том числе при инфаркте миокарда (ИМ) в анамнезе (2,96±0,8 vs 2,6±0,86; р<0,01), остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе (3,11±0,78 vs 2,91±0,8; р<0,01), сахарном диабете (CД) (2,95±0,75 vs 2,66±0,8; р<0,01). Частота осуществления должной кардиоваскулярной фармакотерапии у пациентов с ИБС при наличии и отсутствии ХБП была недостаточной и значимо не различалась (58,4% vs 57,6%; р=0,15), однако среди лиц с сочетанием ИБС и ХБП была больше при наличии ИМ (65,4% vs 52,7%; р<0,0001) в анамнезе, ОНМК в анамнезе (60,1% vs 57,5%; р<0,0001), но при СД была существенно меньше (55,9% vs 59,9%; р=0,0005).

Заключение. По обобщенным данным 11 регистров ССЗ показано, что у пациентов с ИБС в 10,8% случаев имело место сочетание с ХБП. У пациентов с ИБС при наличии ХБП были значимо больше, чем при отсутствии ХБП, доля случаев мультиморбидности и среднее число ССЗ, в том числе у лиц с ИМ и ОНМК в анамнезе, с СД. При сочетании ИБС и ХБП должная кардиоваскулярная фармакотерапия с учетом основных показаний при кардиоваскулярной мультиморбидности назначалась недостаточно часто (в 58% случаев), причем несколько чаще в подгруппах с перенесенными ИМ и ОНМК — от 60 до 65%, но неоправданно реже при наличии СД. У больных с сочетанием ИБС и ХБП, особенно на фоне СД, необходимо повышать частоту осуществления прогностически значимой кардиоваскулярной фармакотерапии в клинической практике.

Цель. Изучить терапевтическую эквивалентность (переносимость, эффективность, безопасность) и фармакокинетику оригинального и дженерического препаратов ривароксабана в дозе 20 мг у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Материал и методы. В открытое сравнительное рандомизированное перекрестное исследование двух таблетированных препаратов ривароксабана в дозе 20 мг, зарегистрированных на территории России: Рикулатрон («Гедеон Рихтер» ОАО, Венгрия) и Ксарелто®, («Байер Фарма» АГ, Германия) было включено 30 пациентов, из них 16 мужчин, медиана возраста составила 66 лет, СHA2DS2-VASc — 3,0 (2,3-4,0) балла. Клиническая часть работы включала: период скрининга (1-7 дней до рандомизации), два периода приема препаратов ривароксабана (по 42 дня) с обследованием в каждом из них на 14±1 день, а также промежуточный визит для смены препарата и заключительный визит. Пациенты заполняли дневник приема препарата и опросник приверженности. Количественное определение концентрации ривароксабана в плазме крови пациентов проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Полученные результаты обрабатывали с помощью программы «StatSoft Statistica 13.0» (США).

Результаты. Данные представлены для 29 пациентов. Равновесные остаточные и пиковые концентрации составили 22,29 (3,78-101,76) и 197,04 (118,00- 376,78) нг/мл при приеме дженерика и 20,55 (5,02-82,29) и 179,38 (102,80-335,71) нг/мл при приеме оригинального препарата. 90% доверительные интервалы отношений средних геометрических остаточной и пиковой концентраций составили 0,93-1,25 и 0,99-1,21, соответственно. Средние значения лабораторных показателей у пациентов вне зависимости от последовательности приема ими препаратов находились в пределах референсных значений за исключением пикового протромбинового времени. Концентрации ривароксабана была значимым предиктором протромбинового времени (p <0,001), выявлена выраженная прямая зависимость между этими показателями. За период наблюдения тромбоэмболические события не зарегистрированы ни у одного пациента. Геморрагические осложнения (десневые кровотечения, гематурия) зарегистрированы у 10 пациентов, 5 событий случилось при приеме оригинального препарата, 7 — при приеме дженерика, отмены ривароксабана не потребовалось. Иные нежелательные явления (отклонения лабораторных показателей от референсных значений, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, пароксизм фибрилляции предсердий, диарея) также не потребовали отмены ривароксабана.

Заключение. Сравнительное изучение двух препаратов ривароксабана показало сходную переносимость, эффективность, безопасность и фармакокинетику Рикулатрона («Гедеон Рихтер» ОАО, Венгрия) и Ксарелто®, («Байер Фарма» АГ, Германия) в дозе 20 мг у больных неклапанной ФП.

Цель. Изучение прогностической ценности данных суточного мониторирования артериального давления (СМАД), проведенного в условиях стационара, у больных с артериальной гипертонией (АГ) и другими болезнями системы кровообращения, в рамках госпитального регистра многопрофильного медицинского центра.

Материал и методы. Исследование выполнено в рамках госпитального регистра РЕКВАЗА-КЛИНИКА НМИЦ ТПМ. В окончательный анализ включено 358 пациентов, средний возраст на момент госпитализации 72,9±12,0 лет (медиана 74,0 [28,7; 97,6] лет). За средний период проспективного наблюдения в течение 9,4±2,3 лет (медиана 10,2 [0,4; 11,5] года), первичная конечная точка ((ПКТ); смерть от всех причин) выявлена у 77 (21,5%) человек, вторичная комбинированная конечная точка ((ВККТ); нефатальный острый инфаркт миокарда и/или нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения и/или тромбоэмболия легочной артерии и/или операции и/или госпитализации по поводу сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)) выявлена у 160 (44,7%) пациентов.

Результаты. По данным многофакторного анализа в группе больных < 75 лет (n=197) риск возникновения ПКТ зависел от наличия сопутствующих ССЗ (отношение рисков (ОР)=3,25; 95% доверительный интервал (ДИ)=1,14-9,22; p=0,027), средней реальной вариабельности систолического АД (ОР=1,19; 95% ДИ=1,01-1,41; p=0,038) и среднесуточного пульсового АД (ОР=1,05; 95% ДИ=1,02-1,09; p=0,001). В группе больных ≥75 лет (n=161) была отмечена лишь ассоциация ПКТ с возрастом (ОР=1,17; 95% ДИ=1,12-1,23; p<0,001). В общей группе пациентов (n=358), ПКТ была ассоциирована с типом суточного ритма АД найтпикер (ОР=3,93; 95% ДИ=1,44-10,73; p=0,008). ВККТ была ассоциирована с наличием сопутствующих ССЗ (ОР=1,88; 95% ДИ=1,35- 2,62; p<0,001) и средним дневным пульсовым АД (ОР=1,14; 95% ДИ=1,08-1,20; p<0,001).

Заключение. У больных с АГ, параметры СМАД, полученные в госпитальных условиях, сохраняют свою прогностическую ценность, несмотря на выраженное влияние на исходы сердечно-сосудистой коморбидности, а также возраста.

Цель. Провести доклиническое испытание влияния порошка корнеплода свеклы (Beta-NO-БУСТ), как экзогенного источника нитрат- и нитрит-ионов (NOx), на уровень артериального давления (АД) и показателей артериальной жесткости у пациентов с артериальной гипертонией (АГ).

Материал и методы. В пилотное доклиническое исследование было включено 22 добровольца мужского пола (49±10 лет) с АГ. Участники принимали свекольный порошок «Beta-NO-БУСТ», разработанный по заказу ФГБУ «НИМЦ ТПМ» в дозе 20 г/день, эквивалентной 650-700 мг NOx перорально в течение недели дополнительно к терапии, если таковая была назначена. У участников проводили контроль АД путем СМАД, а также объемную сфигмографию, включающую измерение АД на 4-х конечностях с расчетом индекса CAVI (cardio-ankle vascular index) или сердечно-лодыжечного сосудистого индекса и лодыжечно-плечевого индекса до и после приема порошка свеклы. Проводилось взятие крови для анализа суммарной концентрации нитрат- и нитрит-ионов (NOx, мкМ) колориметрическим методом, основанным на реакции Грисса с одноэтапным восстановлением ионов нитрата в нитрит с помощью раствора хлорида ванадия III в 1Н соляной кислоте.

Результаты. По завершении приема свекольного порошка «Beta-NO-БУСТ», концентрация NOx в сыворотке крови участников возросла в среднем в 2,7 раз, что подтверждает выполнение ими условий протокола исследования. Значимых различий в уровне АД до и после приема Beta-NO-БУСТ выявлено не было, но отмечалось значимое снижение на 0,3 единицы показателя артериальной жесткости — CAVI. Также, после недельного курса Beta-NO-БУСТ были выявлены отрицательные корреляции между концентрацией NOx и параметрами АД с высоким коэффициентом r, достигавшим величины -0,66.

Заключение. В ходе доклинического испытания было показано, что при повышении концентрации NOx в крови наблюдалось снижение показателя артериальной жесткости. На основании выраженных отрицательных корреляций между уровнями NOx в сыворотке и уровнем АД, убедительно показано, что именно NOx в составе свекольного порошка способствует снижению АД. Результаты доклинического испытания указывают на целесообразность проведения рандомизированного перекрестного контролируемого клинического испытания разработанного свекольного порошка «Beta-NO-БУСТ» в качестве лечебного питания у пациентов с АГ.

Цель. Изучить безопасность использования внутривенного (в/в) бета-адреноблокатора (β-АБ) эсмолола в ранние сроки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) перед первичным чрескожным коронарным вмешательством (пЧКВ) на основе анализа частоты развития и клинической значимости нежелательных явлений (острой сердечной недостаточности (ОСН), гипотонии, брадикардии, нарушений атриовентрикулярной проводимости (АВ-проводимости) и др.) по сравнению с контрольной группой.

Материал и методы. Представленная работа является частью рандомизированного контролируемого исследования ESMO-VASCMI (ClinicalTrials. gov номер NCT 06376630) по изучению кардиопротективного действия в/в β1-АБ эсмолола в ранние сроки ИМпST. В исследование был включен 121 пациент (n=60 в группе контроля и n=61 в группе эсмолола) с ИМпST в первые 48 ч от начала симптомов заболевания без абсолютных противопоказаний к назначению β-АБ, которым лечащие врачи не назначали метопролол до пЧКВ из-за соображений безопасности. Введение эсмолола начиналось с нагрузочной дозы 500 мкг/кг за 1 мин с последующей инфузией в течение 6 ч. При развитии нежелательных явлений терапию эсмололом прекращали досрочно или временно приостанавливали.

Результаты. Статистически значимой разницы в частоте развития нежелательных явлений, которые могли быть спровоцированы введением β1-АБ, между изучаемыми группами не наблюдалось. В группе эсмолола отмечалась тенденция к большей частоте развития брадикардии во время пЧКВ (18,03 vs 6,63%, p=0,058), у 2 пациентов (3,3%) наблюдалась гипотония (до 70/40 мм рт. ст.), у 2 (3,3%) — развитие явлений ОСН. У 4 пациентов (7%) инфузия была прекращена досрочно, у 8 (13%) — временно приостановлена и возобновлена после стабилизации гемодинамики. Случаев бронхоспазма выявлено не было. Все случаи развития брадикардии и гипотонии являлись клинически незначимыми. Брадикардия развивалась во время реперфузии при пЧКВ, двоим пациентам при брадикардии вводился атропин, в последующем инфузия эсмолола была возобновлена. В группе эсмолола не было отмечено развития устойчивых желудочковых нарушений ритма (фибрилляции желудочков либо желудочковой тахикардии) в первые сутки заболевания в отличие от группы контроля (n=4; 6,67%). Различия имели статистическую значимость (р=0,04). Частота госпитальных летальных исходов была низкой (n=1 в группе контроля), без значимой разницы между исследуемой и контрольной группами (0% vs 1,7%).

Заключение. Результаты исследования подтверждают благоприятный профиль безопасности эсмолола. В/в введение эсмолола снизило частоту возникновения жизнеугрожающих нарушений ритма, не привело к увеличению частоты нарушений проводимости, брадикардии, ОСН. Для купирования брадикардии в группе эсмолола в большинстве случаев было достаточно прекращения инфузии препарата.