Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) широко распространены, являясь ведущей причиной заболеваемости и смертности во всём мире. Лекарства для лечения ССЗ разрабатываются практически с начала 20 века. К настоящему времени создано большое количество кардиопротекторных средств различных классов. Тем не менее потребность в разработке новых эффективных и безопасных лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется. Данные литературы свидетельствуют о том, что огромное количество кардиопротекторных средств различных поколений и механизмов соответствует единой обобщённой фармакофорной модели, содержащей два ароматических ядра, связанных линейным линкером. В связи с этим мы выдвинули концепцию создания нового поколения кардиопротекторных препаратов с мультитаргетным механизмом действия в рамках указанной фармакофорной модели. Настоящая работа начинает серию обзоров литературы, посвящённых обобщению известных в настоящее время соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду соединений, соответствующих фармакофорной модели биароматических соединений, связанных линейным линкером. В представленной первой части описываются блокаторы кальциевых каналов с кардиопротекторным действием. антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы Са2+-каналов; биароматические соединения
Предпросмотр статьи
Идентификаторы и классификаторы
- SCI
- Здравоохранение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всём мире. В 2019 году от ССЗ умерло примерно 17,9 млн человек, что составляет 32 % во всеобщей структуре летальности. Из этих смертей 85 % были вызваны инфарктами и инсультами. Из 17 млн преждевременных смертей (в возрасте до 70 лет) от неинфекционных заболеваний в 2019 году 38 % были вызваны ССЗ [1, 2].
Список литературы
1. World Health Organization: Cardiovascular diseases (CVDs). Published 2021. Accessed October 12, 2021. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).
2. Shaito A, Thuan DTB, Phu HT, et al. Herbal Medicine for Cardiovascular Diseases: Efficacy, Mechanisms, and Safety. Front Pharmacol. 2020;11:422. DOI: 10.3389/FPHAR.2020.00422
3. Nanasi PP, Pueyo E, Virag L. Editorial: Perspectives of Antiarrhythmic Drug Therapy: Disappointing Past, Current Efforts, and Faint Hopes. Front Pharmacol. 2020;11:1116. DOI: 10.3389/FPHAR.2020.01116
4. Davidson SM, Ferdinandy P, Andreadou I, et al. Multitarget Strategies to Reduce Myo-cardial Ischemia/Reperfusion Injury: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;73(1):89-99. DOI: 10.1016/j.JACC.2018.09.086
5. Budillon A, Bruzzese F, Gennaro EDi, Caraglia M. Multiple-Target Drugs: Inhibitors of Heat Shock Protein 90 and of Histone Deacetylase. Curr Drug Targets. 2005;6(3):337-351. DOI: 10.2174/1389450053765905
6. Nattel S, Carlsson L. Innovative approaches to anti-arrhythmic drug therapy. Nat Rev DrugDiscov. 2006;5(12):1034-1049. DOI: 10.1038/nrd2112
7. Barman M. Proarrhythmic Effects Of Antiarrhythmic Drugs: Case Study Of Flecainide Induced Ventricular Arrhythmias During Treatment Of Atrial Fibrillation. J Atr Fibrillation. 2015;8(4):1091. 10.4022/ JAFIB.1091. DOI: 10.4022/JAFIB.1091
8. Polak S, Pugsley MK, Stockbridge N, Garnett C, Wisniowska B. Early Drug Discovery Prediction of Proarrhythmia Potential and Its Covariates. AAPS J. 2015;17(4):1025. DOI: 10.1208/S12248-015-9773-1
9. Song Lv, Zhang Ze-Fu, Hu Liang-Kun, et al. Curcumin, a MultiIon Channel Blocker That Preferentially Blocks Late Na+ Current and Prevents I/R-Induced Arrhythmias. Front Physiol. 2020;11:978. 10.3389/ FPHYS.2020.00978. DOI: 10.3389/FPHYS.2020.00978
10. Hausenloy DJ, Garcia-Dorado D, Botker HE, et al. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovasc Res. 2017;113(6):564-585. DOI: 10.1093/cvr/cvx049
11. Der Sarkissian S, Aceros H, Williams PM, Scalabrini C, Borie M, Noiseux N. Heat shock protein 90 inhibition and multi-target approach to maximize cardioprotection in ischaemic injury. Br J Pharmacol. 2020; 177(15):3378-3388. DOI: 10.1111/BPH.15075
12. Mirams GR, Cui Y, Sher A, et al. Simulation of multiple ion channel block provides improved early prediction of compounds’ clinical torsadogenic risk. Cardiovasc Res. 2011;91(1):53-61. DOI: 10.1093/cvr/cvr044
13. Martin RL, McDermott JS, Salmen HJ, Palmatier J, Cox BF, Gintant GA. The utility of hERG and repolarization assays in evaluating delayed cardiac repolarization: influence of multi-channel block. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;43(3):369-379. DOI: 10.1097/00005344-200403000-00007
14. Kodama I, Kamiya K, Toyama J. Cellular electropharmacology of amiodarone. Cardiovasc Res. 1997;35(1):13 -29. DOI: 10.1016/S0008-6363(97)00114-4
15. Thollon C, Bedut S, Villeneuve N, et al. Use-dependent inhibition of hHCN4 by ivabradine and relationship with reduction in pacemaker activity. Br J Pharmacol. 2007;150(1):37-46. DOI: 10.1038/SJ.BJP.0706940
16. Olawi N, Krüger M, Grimm D, Infanger M, Wehland M. Nebivolol in the treatment of arterial hypertension. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019;125(3):189-201. DOI: 10.1111/BCPT.13248
17. Sakussow jun WW Über die Wirkung des Papaverins und des Narkotins auf das Herz. Naunyn Schmiedebergs Arch Exp Pathol Pharmakol. 1929;144(5):331-340. DOI: 10.1007/BF01865360
18. Whipple GH. Papaverine as an Antiarrhythmic Agent. Angiology. 1977;28(11):737-749. DOI: 10.1177/000331977702801102
19. Schamroth L, Krikler DM, Garrett C. Immediate effects of intravenous verapamil in cardiac arrhythmias. Br Med J. 1972;1(5801):660-662. DOI: 10.1136/bmj.1.5801.660
20. Bean BP. Classes of calcium channels in vertebrate cells. Annu Rev Physiol. 1989;51:367-384. DOI: 10.1146/ANNUREVPH.51.030189.002055
21. Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, Magyar J, Banyasz T, Nanasi PP. Class IV anti-arrhythmic agents: new compounds using an old strategy. Curr Pharm Des. 2015;21(8):977-1010. DOI: 10.2174/1381612820666141029105910
22. Godfraind T. Discovery and Development of Calcium Channel Blockers. Front Pharmacol. 2017;8:286. DOI: 10.3389/FPHAR.2017.00286
23. Njegic A, Wilson C, Cartwright EJ. Targeting Ca2+ Handling Proteins for the Treatment of Heart Failure and Arrhythmias. Front Physiol. 2020;11:1068. DOI: 10.3389/FPHYS.2020.01068
24. Eisenberg MJ, Brox A, Bestawros AN. Calcium channel blockers: an update. Am J Med. 2004;116(1):35-43. DOI: 10.1016/J.AMJMED.2003.08.027
25. Fahie S, Cassagnol M. Verapamil. In: In: StatPearls[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. StatPearls Publishing; 2021. Accessed October 27, 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538495.
26. Fermini B, Ramirez DS, Sun S, et al. L-type calcium channel antagonism - Translation from in vitro to in vivo. J Pharmacol Toxicol Methods. 2017;84:86-92. DOI: 10.1016/J.VASCN.2016.11.002
27. Wisniowska B, Mendyk A, Fijorek K, Glinka A, Polak S. Predictive model for L-type channel inhibition: multichannel block in QT prolongation risk assessment. J Appl Toxicol. 2012;32(10):858-866. DOI: 10.1002/JAT.2784
28. Dengel F. Us Patent 3261859. Published online 1966.
29. Balasubramanian B, Imredy JP, Kim D, Penniman J, Lagrutta A, Salata JJ. Optimization of Cav1.2 screening with an automated planar patch clamp platform. J Pharmacol Toxicol Methods. 2009;59(2):62-72. DOI: 10.1016/J.VASCN.2009.02.002
30. Kirchengast M, Hergenröder S. Reperfusion arrhythmias in closed-chest rats: the effect of myocardial noradrenaline depletion and Ca2+-antagonism. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1991;18(4):217-221. DOI: 10.1111/J.1440-1681.1991.TB01434.x
31. Fleckenstein-Grün G. Gallopamil: cardiovascular scope of action of a highly specific calcium antagonist. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 7:S1-S10. DOI: 10.1097/00005344-199200207-00002
32. Brogden RN, Benfield P. Gallopamil. Drugs. 2012;47(1):93-115. DOI: 10.2165/00003495-199447010-00007
33. Zucchi R, Ronca-Testoni S, Yu G, Galbani P, Ronca G, Mariani M.Interaction between gallopamil and cardiac ryanodine receptors. Br J Pharmacol. 1995;114(1):85-92. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1995.tb14909.x
34. Ramuz H. DE Patent 2460593 A1. Published online 1975. Accessed October 27, 2021. https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/004429892/publication/DE2460593A1?q=DE2460593A1.
35. Eigenmann R, Blaber L, Nakamura K, Thorens S, Haeusler G. Tiapamil, a new calcium antagonist. 1. Demonstration of calcium antagonistic activity and related studies. Arzneimittelforschung. 1981;31(9):1393-1401. Accessed October 27, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7197945.
36. Hoick M, Osterrieder W Tiapamil. Cardiovasc Drug Rev. 1987;5(1):77- 94. DOI: 10.1111/j.1527-3466.1987.tb00503.x
37. Khurmi NS, Robinson CW, O’Hara MJ, Raftery EB. Tiapamil, a new calcium channel blocking agent for the treatment of effort induced chronic stable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol. 1986;30(4):387-392. DOI: 10.1007/BF00607949
38. Reiffen M, Eberlein W, Mueller P, et al. Specific bradycardic agents. 1. Chemistry, pharmacology, and structure-activity relationships of substituted benzazepinones, a new class of compounds exerting antiischemic properties. J Med Chem. 1990;33(5):1496-1504. DOI: 10.1021/JM00167A033
39. Dämmgen J, Kadatz R, Diederen W. Cardiovascular actions of 5,6-dimethoxy-2-(3-[(alpha-(3,4-dimethoxy) phenylethyl)-methylamino] propyl) phthalimidine (AQ-A 39), a specific bradycardic agent. Arzneimittelforschung. 1981;31(4):666-670. Accessed October 27, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7195712.
40. Boucher M, Chassaing C, Chapuy E. Cardiac electrophysiological effects of falipamil in the conscious dog: comparison with alinidine. Eur J Pharmacol. 1996;306(1-3):93-98. DOI: 10.1016/0014-2999(96)00178-1
41. Kobinger W, Lillie C. Falipamil (AQ-A 39) and UL-FS 49. Cardiovasc Drug Rev. 1988;6(1):35-53. DOI: 10.1111/j.1527-3466.1988.tb00371.x
42. Buzby GC. UK Patent 2159815. Published online 1985. Accessed October 27, 2021. https://patentimages.storage.googleapis.com/86/00/ae/8838fccdca5d89/GB2159815A.pdf.
43. Buzby GC. US Patent 4587360. Published online 1986. Accessed October 27, 2021. https://patentimages.storage.googleapis.com/77/f9/99/8b097c1ad12b48/US4587360.pdf.
44. Silver PJ, Fenichel R, Wendt RL. Structural variants of verapamil and W-7 with combined Ca2+ entry blockade/myosin phosphorylation inhibitory mechanisms. J Cardiovasc Pharmacol. 1988;11(3):299-307. DOI: 10.1097/00005344-198803000-00006
45. Gubin J, Chatelain P, Descamps M, et al. US Patent 4957925. Published online 1990.
46. Gubin J, Vogelaer H de, Inion H, et al. Novel heterocyclic analogs of the new potent class of calcium entry blockers: 1-[[4-(aminoalkoxy)phenyl] sulfonyl]indolizines. J Med Chem. 1993;36(10):1425-1433. 10.1021/ jm00062a015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1700816. DOI: 10.1021/jm00062a015
47. Polster P, Christophe B, Van Damme M, Houlliche A, Chatelain P. SR 33557, a novel calcium entry blocker. I. In vitro isolated tissue studies. J Pharmacol Exp Ther. 1990;255(2):593-599. Accessed October 27, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1700816.
48. Hodeige D, Chatelain P, Manning A. Fantofarone (SR 33557): Effects on Myocardial Oxygen Consumption and Coronary Blood Flow. Pharmacology. 1994;48(1):49-55. DOI: 10.1159/000139161
49. Glasser SP, Singh SN, Humen DP Safety and Efficacy of Monotherapy with Fantofarone, a Novel Calcium Channel Antagonist, in Patients with Chronic Stable Angina Pectoris. J Clin Pharmacol. 1997;37(1):53-57. DOI: 10.1177/009127009703700109
50. Yamamoto K, Fujita M, Tabashi K, et al. Novel calcium antagonists. Synthesis and struc-ture-activity relationship studies of benzothiazoline derivatives. J Med Chem. 1988;31(5):919-930. DOI: 10.1021/jm00400a006
51. Fujita M, Ito S, Ota A, et al. Synthesis and calcium ion antagonistic activity of 2-[2-[(aminoalkyl)oxy]-5-methoxyphenyl]-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo-2H-1,4-benzothiazines. J Med Chem. 1990;33(7):1898-1905. DOI: 10.1021/jm00169a011
52. Fukuchi M, Uematsu T, Nagashima S, Nakashima M. Antiarrhythmic effects of a benzothiazine derivative (SD-3211) and its stereoisomer (SA3212) in anaesthetized rats and isolated perfused rat hearts compared with bepridil. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1990;341(6):557-564. 10.1007/ BF00171737. DOI: 10.1007/BF00171737
53. Campiani G, Garofalo A, Fiorini I, et al. Pyrrolo[2,1-c][1,4] benzothiazines: Synthesis, Structure-Activity Relationships, Molecular Modeling Studies, and Cardiovascular Activity. J Med Chem. 1995;38(22):4393-4410. DOI: 10.1021/jm00022a005
54. Yamamori T, Harada H, Sakai K, Iwaki K, Matsunaga K. US Patent 5462936. Published online 1995. Accessed October 28, 2021. https://patentimages.storage.googleapis.com/3d/7f/f6/315ea70560c8d5/US5462936.pdf.
55. Kawakami M, Matsumura S, Shimamura T, et al. Pharmacological studies on a new antihypertensive agent, S-2150, a benzothiazepine derivative: 2. Hypotensive effects in normotensive and hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;28(5):695-702. DOI: 10.1097/00005344-199611000-00013
56. Masui M, Funakawa S, Uno O, et al. Pharmacological studies on a new antihypertensive agent, S-2150, a benzothiazepine derivative: 1. Antinecrotic and antiarrhythmic effects in reperfused rat hearts. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;28(4):526-532. DOI: 10.1097/00005344-199610000-00008
57. Kimoto S, Haruna M, Matsuura E, et al. Pharmacological studies on a new antihypertensive agent, S-2150, a benzothiazepine derivative: 3. Hypotensive and antimyocardial-stunning effects in dogs. J Cardiovasc Pharmacol. 1997;29(2):180-187. DOI: 10.1097/00005344-199702000-00005
58. Mehanna AS, Maher TJ, Grongsaard PP. Design, Synthesis and Calcium Channel Blocking Activity of Diltiazem-Verapamil Hybrid Molecules. Med chem. 2014;4(10):704-703. DOI: 10.4172/2161-0444.1000216
59. Takahara A, Uneyama T, Yoshimoto R, Sugiyama A, Hashimoto K. JP Patent 11228412. Published online 1999.
60. Takahara A, Sugiyama A, Yoshimoto R, Hashimoto K. AH-1058: a novel cardioselective Ca2+ channel blocker. Cardiovasc Drug Rev. 2001;19(4):279-296. DOI: 10.1111/j.1527-3466.2001.tb00071.x
61. Branca Q, Jaunin R, Mirki HP, Ramuz H. US Patent 4808605. Published online 1989.
62. Emanuel K, Mackiewicz U, Pytkowski B, Lewartowski B. Effects of mibefradil, a blocker of T-type Ca2+ channels, in single myocytes and intact muscle of guinea-pig heart. J Physiol Pharmacol. 1998;49(4):577-590. Accessed October 28, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10069698.
63. Leuranguer V, Mangoni ME, Nargeot J, Richard S. Inhibition of T-type and L-type calcium channels by mibefradil: Physiologic and pharmacologic bases of cardiovascular effects. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37(6):649-661. DOI: 10.1097/00005344-200106000-00002
64. Massie BM. Mibefradil, a T-Type Channel-Selective Calcium Antagonist Clinical Trials in Chronic Stable Angina Pectoris. Am J Hypertens. 1998;11(4 Pt 3):95S-102S. DOI: 10.1016/S0895-7061(98)00006-5
65. Li M, Hansen JB, Huang L, Keyser BM, Taylor JT. Towards selective antagonists of T-type calcium channels: design, characterization and potential applications of NNC 55-0396. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(2):173-196. DOI: 10.1111/j.1527-3466.2005.tb00164.x
66. Huang L, Keyser BM, Tagmose TM, et al. NNC 55-0396 [(1S,2S)- 2-(2-(N-[(3-Benzimidazol-2-yl)propyl]-N-methylamino)ethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl cyclopropanecarboxylate dihydrochloride]: A New Selective Inhibitor of T-Type Calcium Channels. J Pharmacol Exp Ther. 2004;309(1):193-199. DOI: 10.1124/jpet.103.060814
67. Son YK, Hong DH, Li H, et al. The Ca2+ channel inhibitor NNC 55-0396 inhibits voltage-dependent K+ channels in rabbit coronary arterial smooth muscle cells. J Pharmacol Sci. 2014;125(3):312-319. 10.1254/ jphs.14054fp. DOI: 10.1254/jphs.14054fp
68. Matsuda S, Nishikawa H, Fukatsu A, et al. NNC 55-0396, a T-type calcium channel blocker, protects against the brain injury induced by middle cerebral artery occlusion and reperfusion in mice. J Pharmacol Sci. 2019;140(2):193-196. DOI: 10.1016/J.JPHS.2019.02.002
69. Hilpert K, Hubler F, Renneberg D. WO Patent 2008132679A1. Published online 2008.
70. Harsanyi K, Korbonits D, Kiss P. Diphenylpropylamine Derivatives. I. N-Substituted 3,3-Diphenylpropylamines. J Med Chem. 1964;7(5):623-625. DOI: 10.1021/jm00335a011
71. Wisniowska B, Mendyk A, Fijorek K, Glinka A, Polak S. Predictive model for L-type channel inhibition: multichannel block in QT prolongation risk assessment. JAppl Toxicol. 2012;32(10):858-866. DOI: 10.1002/jat.2784
72. Shah RR, Stonier PD. Withdrawal of prenylamine: perspectives on pharmacological, clinical and regulatory outcomes following the first QT-related casualty. Ther Adv Drug Saf. 2018;9(8):475-493. 10.1177/ 2042098618780854. DOI: 10.1177/2042098618780854
73. Tripathi O, Schreibmayer W, Tritthart HA. Fendiline inhibits L-type calcium channels in guinea-pig ventricular myocytes: a whole-cell patch-clamp study. Br J Pharmacol. 1993;108(4):865-859. 10.1111/j.1476-5381.1993. tb13479.x. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13479.x
74. Cho K jin, van der Hoeven D, Hancock JF. Inhibitors of K-Ras Plasma Membrane Localization. Enzymes. 2013;33 Pt A:249-265. DOI: 10.1016/B978-0-12-416749-0.00011-7
75. Bayer B, Mannhold R. Fendiline: a review of its basic pharmacological and clinical properties. Pharmatherapeutica. 1987;5(2):103-136. Accessed October 28, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3310016.
76. Schneider G, Neidhart W, Giller T, Schmid G. “Scaffold-Hopping” by Topological Pharmacophore Search: A Contribution to Virtual Screening. Angew Chem Int Ed Engl. 1999;38(19):2894-2896. Accessed October 28, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10540384.
77. Fagbemi O, Kane KA, McDonald FM, Parratt JR, Rothaul AL. The effects of verapamil, prenylamine, flunarizine and cinnarizine on coronary artery occlusion-induced arrhythmias in anaesthetized rats. Br J Pharmacol. 1984;83(1):299-304. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1984.tb10146.x
78. Tytgat J, Vereecke J, Carmeliet E. Mechanism of L- and T-type Ca2+ channel blockade by flunarizine in ventricular myocytes of the guineapig. Eur J Pharmacol. 1996;296(2):189-197. DOI: 10.1016/0014-2999(95)00691-5
79. Antoons G, Oros A, Bito V, Sipido KR, Vos MA. Cellular basis for triggered ventricular arrhythmias that occur in the setting of compensated hypertrophy and heart failure: considerations for diagnosis and treatment. J Electrocardiol. 2007;40(6 Suppl):S8-14. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2007.05.022
80. Trepakova ES, Dech SJ, Salata JJ. Flunarizine is a highly potent inhibitor of cardiac hERG potassium current. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(2):211-220. DOI: 10.1097/01.fjc.0000200810.18575.80
81. Hara H, Toriu N, Shimazawa M. Clinical Potential of Lomerizine, a Ca2+ Channel Blocker as an Anti-Glaucoma Drug: Effects on Ocular Circulation and Retinal Neuronal Damage. Cardiovasc Drug Rev. 2004;22(3):199-214.
Выпуск
Другие статьи выпуска
Гимантан (гидрохлорид n-(2-адамантил)гексаметиленимина) – противопаркинсонический препарат, обладающий поликомпонентным механизмом действия, включающим модулирующее влияние на активность дофамин- и серотонинергической медиаторных систем, избирательный ингибирующий эффект на МАО-В, свойства низкоаффинного неконкурентного блокатора ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа, обладает умеренной антирадикальной и противовоспалительной активностью. Целью настоящего исследования явилась оценка влияния нейротоксина МФТП, применяемого для моделирования паркинсонического синдрома, и противопаркинсонического препарата гимантана на целостность ДНК в стриатуме и фронтальной коре головного мозга мышей С57BL/6 методом ДНК-комет – гель-электрофореза ДНК одиночных клеток. Результаты. В первом эксперименте гимантан вводили один раз в сутки в течение 5 дней до начала введения МФТП (20 мг/кг, в/б), затем вместе с МФТП один раз в сутки в течение 5 дней. Во втором – гимантан 10 мг/кг вводили предварительно 4 дня и за 40 мин до МФТП 30 мг/кг. Полученные результаты подтверждают отсутствие у гимантана в терапевтической дозе 10 мг/кг эффекта на ДНК. В использованных схемах экспериментов не удалось установить ожидаемого возрастания уровня ДНК повреждений под влиянием МФТП, и соответственно, оценить защитный эффект гимантана.
Изучено влияние субхронического введения ноотропного средства фенотропила (100 мг/кг/сутки) на поведение аутбредных мышей CD-1 в тесте «закрытый обогащённый крестообразный лабиринт». Предварительно популяция мышей была разделена на субпопуляции по величине индекса внимания особей к незнакомым объектам в отсеках лабиринта – высоковнимательных (ED-high) и низковнимательных (ED-low). Установлено, что фенотропил повышал индекс внимания у ED-low, однако ухудшал его в субпопуляции ED-high, а также изменял показатели тревожности и двигательной активности, что отличало его от более селективного эффекта пирацетама (200 мг/кг/сутки). Большая избирательность пирацетама отражалась и в отношении метаболизма дофамина в ткани префронтальной коры мозга: препарат нормализовал метаболический оборот как внутриклеточного (ДОФУК/ДА), так и внеклеточного (ГВК/ДА) дофамина, тогда как фенотропил корригировал лишь первый. Таким образом, положительное влияние пирацетама на индекс внимания у мышей ED-low соответствует нормализации обоих показателей метаболизма дофамина в префронтальной коре, а фенотропил проявлял неизбирательность как в отношении поведенческих, так и нейрохимических параметров. Оба препарата практически не затрагивали метаболизм серотонина как в коре, так и в стриатумах мышей обеих субпопуляций.
Цель исследования. Изучение возможности применения метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки микроциркуляции крови и анализа механизмов её регуляции в условно-интактном и ишемизированном миокарде у мелких лабораторных животных (крыс) для идентификации синдрома «коронарного обкрадывания». Материалы и методы. Опыты проводили на белых беспородных наркотизированных (уретан 1300 мг/кг в/б) крысах-самцах массой 200–250 г. Через 28 суток после воспроизведения экспериментального инфаркта миокарда в условиях открытой грудной клетки и искусственной вентиляции лёгких методом лазерной допплеровской флоуметрии оценивали уровень микроциркуляции в условно-интактной и ишемизированной зонах миокарда. Используя спектральный вейвлет анализ, проводили определение нормированных к общей перфузии амплитуд осцилляций микрокровотока, связанных с различными механизмами регуляции. Результаты. Установлено, что показатель микроциркуляции значительно ниже в ишемизированной зоне миокарда по сравнению с условно-интактной (17,3±2,8 и 30,3±1,3 пер. ед., соответственно, p = 0,006, n = 8). Спектральный вейвлет анализ показал, что в зоне ишемического повреждения, по сравнению с условно-интактным миокардом, амплитуды осцилляций микрокровотока, нормированные на общий уровень микроциркуляции, увеличиваются для всех механизмов регуляции. Заключение. Метод лазерной допплеровской флоуметрии может быть применён для оценки интенсивности микроциркуляции в условно-интактном и ишемизированном миокарде. Использование этого метода даёт возможность в опытах на мелких экспериментальных животных выявить синдром «коронарного обкрадывания».
Цель. Изучение влияния систематической терапии фабомотизола дигидрохлоридом на морфологическую картину левого желудочка (ЛЖ) сердца у крыс в подостром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Материалы и методы. Моделирование ИМ проводили по методу A. Selye. Фабомотизола дигидрохлорид вводили крысам внутрибрюшинно 1 раз в сутки с 15-го по 28-й день после ИМ в дозе 15 мг/кг. По окончании эксперимента проводили эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие. Образцы сердец после фиксации в формалине и стандартной проводки заливали в парафиновые блоки. Гистологические срезы сердец микроскопировали в проходящем свете. Результаты. Дилатация полости ЛЖ и истончение его стенок у животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, менее выражены, чем у контрольных крыс с ИМ. В периинфарктной зоне миокарда у крыс, получавших фабомотизола дигидрохлорид, волнообразная деформация и фрагментация кардиомиоцитов (КМ) менее интенсивна, а поперечная исчерченность миофибрилл, напротив, более выражена, чем в контроле. У животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, периинфарктная зона хорошо васкуляризирована. Заключение. Согласно результатам морфологических иссследований, выполненных на модели подострой ишемии миокарда у крыс, продемонстрировано, что систематическая терапия фабомотизола дигидрохлоридом способствует не только значимому уменьшению зоны некроза, но и в определённой мере препятствует развитию раннего постинфарктного ремоделирования. У животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, в отличие от контрольных крыс, в сердечной мыщце преобладают репаративные процессы. Эти наблюдения свидетельствуют о наличии у препарата кардиопротективной активности.
Ранее в экспериментах in vitro и in vivo было показано, что агонист TrkA-рецепторов соединение ГК-2, являющееся низкомолекулярным миметиком NGF, обладает выраженной ангиогенной и антиишемической активностью. Однако оставалось не ясным, связана ли эта активность с активацией VEGF-А, поскольку, с одной стороны, имеются сообщения о том, что NGF-опосредованный ангиогенез может быть инициирован и путём активации NGF фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A, а с другой стороны, было показано, что селективный антагонист Flk1 рецепторов, специфичных для VEGF-A, соединение SU-5416 не влияет на ангиогенный эффект NGF. Цель исследования. Изучение влияния селективной блокады VEGF на антишемическую активность агониста TrkA рецепторов соединения ГК-2. Методы. Оценку антиишемической активности соединения ГК-2 проводили в модельных экспериментах, воспроизводящих ишемию задней конечности у крыс. Результаты. Показано, что на фоне блокады связывания VEGF-A со специфичными для него (VEGFR1 /Flt-1/ и VEGFR2 /KDR/) рецепторами препаратом бевацизумаб (2,5 мг/кг, в/б, каждые 3 дня на протяжение 14 дней) соединение ГК-2 (1 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 14 дней) реализует свою антиишемическую активность. Заключение. Результаты настоящих экспериментов свидетельствуют о том, что селективная блокада VEGF не оказывает существенного влияния на противоишемическую активность дипептидного миметика NGF – соединения ГК-2, обладающего свойствами агониста TrkA рецепторов.
Статья представляет собой обзор собственных работ, в которой описаны конструирование, синтез и фармакологические свойства линейного замещённого глипролина ГЗК-111, потенциального препарата для комплексного лечения психиатрических патологий, включающих тревожные, депрессивные расстройства и нарушения когнитивных функций. Описывается связь структуры и активности в ряду аналогов этого глипролина. Представлены экспериментальные доказательства способности ГЗК-111 метаболизироваться с образованием цикло-пролилглицина, идентичного эндогенному циклическому дипептиду. Приведены данные о токсикологических и фармакокинетических исследованиях ГЗК-111.
Издательство
- Издательство
- ИЗДАТЕЛЬСТВО ОКИ
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, Москва, Россия, ул. Москворечье 4-5-129
- Юр. адрес
- 121357, г Москва, р-н Фили-Давыдково, ул Ватутина, д 4 к 2, кв 22
- ФИО
- Афанасьева Елена Владимировна (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- eva88@list.ru
- Контактный телефон
- +7 (916) 9860465