Статья представляет собой обзор собственных работ, в которой описаны конструирование, синтез и фармакологические свойства линейного замещённого глипролина ГЗК-111, потенциального препарата для комплексного лечения психиатрических патологий, включающих тревожные, депрессивные расстройства и нарушения когнитивных функций. Описывается связь структуры и активности в ряду аналогов этого глипролина. Представлены экспериментальные доказательства способности ГЗК-111 метаболизироваться с образованием цикло-пролилглицина, идентичного эндогенному циклическому дипептиду. Приведены данные о токсикологических и фармакокинетических исследованиях ГЗК-111.
Предпросмотр статьи
Идентификаторы и классификаторы
- SCI
- Здравоохранение
Цикло-L-пролилглицин (ЦПГ) был сконструирован как предполагаемый пептидный прообраз классического ноотропного препарата пирацетама [1] и впоследствии обнаружен в мозге интактных крыс как эндогенное соединение в микромолярной концентрации [2]. Это открытие было подтверждено зарубежными исследователями [3, 4]. ЦПГ подобен пирацетаму не только по структуре, но и по основным фармакологическим эффектам. При системном введении ЦПГ обладает ноотропной [5], анксиолитической [6–8], антигипоксической [9], нейропротекторной [3, 4, 9, 10], анальгетической [11] и антидепрессивной [12, 13] активностями в дозах, в 100–1000 раз меньших, чем пирацетам. Недавно было высказано предположение, что ЦПГ может являться позитивным модулятором глутаматных AMPA-рецепторов, то есть ампакином [14]. Подобно другим ампакинам, он увеличивает содержание мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) в экспериментах in vitro [15] и in vivo [16], а его анксиолитический и антигипоксический эффекты зависят от активации как АМРА-, так и нейротрофиновых тирозинкиназных TrkB-рецепторов [17, 18]. Спектр фармакологических эффектов ЦПГ соответствует не только спектру пирацетама, но и спектру BDNF. Таким образом, ЦПГ может стать основой для создания целой группы лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами. В связи с этим нами был сконструирован линейный замещённый глипролин ГЗК-111, этиловый эфир N-фенилацетил-глицил-Lпролина, химическая структура которого предполагает возможность превращения в цикло-L-пролилглицин в биологических средах.
Список литературы
1. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В. и др. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность. Химико-фармацевтический журнал. 1989;23(3):276-281.
2. Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, Ostrovskaya rU, Skoldinov SP, Rozantsev GG, Voronina TA, Zherdev VP, Seredenin SB. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391(1-2):149-152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3
3. Tran LH, inventor; Neurobiomed Corp, assignee. Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine. United States patent US 7232798B2. 2007.
4. Guan J, Mathai S, Harris P, Wen J-Y, Zhang R, Brimble M, Gluckman P. Peripheral administration of a novel diketopiperazine, NNZ 2591, prevents brain injury and improves somatosensory-motor function following hypoxia- ischemia in adult rats. Neuropharmacology. 2007;53(6):749-762. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.08.010
5. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта. Бюлетень экспериментальной биологии и медицины. 1999;128(4):411-413.
6. Gudasheva TA, Konstantinopol’skii MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med. 2001;131(5):464-466. DOI: 10.1023/a:1017928116025.
7. Seredenin SB, Gudasheva TA, Boiko SS, Kovalev GI, Voronin MV, Yarkova MA. Endogenous dipeptide cycloprolylglycine shows selective anxiolytic activity in animals with manifest fear reaction. Bull Exp Biol Med. 2002;133(4):360-362. DOI: 10.1023/a:1016293904149.
8. Васильева Е.В., Абдуллина А.А., Салимов РМ., Гудашева Т.А., Ковалёв Г.И. Динамика психотропных эффектов циклопролилглицина у мышей BALB/c и C57Bl/6 в зависимости от продолжительности его введения. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(1):3-7.
9. Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(9):3-6.
10. Povarnina PY, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, Antipova TA, Gudasheva TA. Neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in vitro modeled glutamate neurotoxicity. Bull Exp Biol Med. 2016;160(5):653-655. DOI: 10.1007/s10517-016-3241-5
11. Ferro JN, de Aquino FL, de Brito RG, dos Santos PL, Quintans Jde S, de Souza LC, de Araujo AF, Diaz BL, Lucca-Jünior W, Quintans-Jünior LJ, Barreto E. Cyclo-Gly-Pro, a cyclic dipeptide, attenuates nociceptive behavior and inflammatory response in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(12):1287-1295. DOI: 10.1111/1440-1681.12480
12. Ковалёв Г.И., Абдуллина А.А., Васильева Е.В., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Антидепрессантоподобные свойства циклопролил-глицина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018;81(11): 3-6.
13. Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. A New Component in the Mechanism of Regulation of Endogenous Depressive-Like States. Dokl Biochem Biophys. 2019;488(1):324-326. DOI: 10.1134/S1607672919050107
14. Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Seredenin SB, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. DoklBiochem Biophys. 2016;471(1):387-389. DOI: 10.1134/S160767291606003X
15. Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Dokl Biochem Biophys. 2016;469(1):273- 276. DOI: 10.1134/S1607672916040104
16. Aguado-Llera D, Canelles S, Fernandez-Mendivil C, Frago LM, Argente J, Arilla-Ferreiro E, Lopez MG, Barrios V. Improvement in inflammation is associated with the protective effect of Gly-Pro-Glu and cycloprolylglycine against Aß-induced depletion of the hippocampal somatostatinergic system. Neuropharmacology. 2019;151:112-126. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.04.008
17. Gudasheva TA, Povarnina PY, Koliasnikova KN, Alyaeva AG, Vorontsova ON, Seredenin SB. The Anxiolytic Effect of the Neuropeptide Cycloprolylglycine Is Mediated by AMPA and TrkB Receptors. Dokl Biochem Biophys. 2020;493(1):190-192. DOI: 10.1134/S1607672920040067
18. Колясникова К.Н., Аляева А.Г., Воронцова О.Н., Гудашева Т.А. Изучение вовлеченности АМРА-рецепторов в антигипоксическое действие нейропептида цикло-пролилглицина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(9):42-45.
19. Ovchinnikov YuA, Ivanov VT. Conformational states and biological activity of cyclic peptides. Tetrahedron. 1975;31( 18):2177-2209. DOI: 10.1016/0040-4020(75)80216-X
20. Baldoni HA, Zamarbide GN, Enriz RD, Jauregui EA, Farkas Ö, Perczel A, Salpietro SJ, Csizmadia IG. Peptide models XXIX. cis-trans Isomerism of peptide bonds: ab initio study on small peptide model compound; the 3D-Ramachandran map of formylglycinamide. JMolec Struct (Theochem). 2000;500(1-3):97-111. DOI: 10.1016/S0166-1280(00)00372-9
21. Rydon HN, Smith PWG. Polypeptides. Part IV The self-condensation of the esters of some peptides of glycine and proline. JChem Soc. 1956;3642- 3650. DOI: 10.1039/JR9560003642
22. Manabe S, Machida H, Aihara Y, Yasunaga M, Ito Y, Matsumura Y. Development of a diketopiperazine-forming dipeptidyl Gly-Pro spacer for preparation of an antibody-drug conjugate. Med Chem Comm. 2013;4(5):792- 796. DOI: 10.1039/C3MD00075C
23. Гудашева ТА., Колясникова К.Н., Кузнецова Е.А., Литвинова С.А., Золотов Н.Н., Воронина Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б., Этиловый эфир N-фенилацетил-глицил-L-пролина метаболизируется до цикло-L-пролилглицина, проявляя сходный спектр нейропсихотропной активности. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(11):3-8.
24. Патент РФ на изобретение № 2646604/ 06.03.18. Бюл. №7. Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Кузнецова Е.А., Воронина ТА., Яркова М.А., Антипова ТА., Литвинова СА., Золотов Н.Н. Новые глипролины с ноотропной, антигипоксической, нейропротек-тивной и анксиолитической активностью.
25. Колясникова КН., Кузнецова Е.А., Николаев С.В., Антипова ТА., Гудашева Т. А., Середенин С.Б. Анализ зависимости антигипоксической активности от структуры соединений в ряду замещенных глипролинов. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(6):13-17.
26. Николаев С.В., Логвинов И.О., Колясникова К.Н., Кузнецова Е.А., Антипов П.И., Антипова ТА. Нейропротекторные свойства in vitro новых глипролинов, замещённых по N-концу. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;(2):4-10.
27. Kuznetsova EA, Kolyasnikova KN, Golubyatnikova AK, Rebeko AG, Gudasheva TA. Developing the optimal synthetic schem for the potential nootropic drug GZK-111, N-phenylacetylglycyl-L-proline ethyl ester. Pharmaceutical chemistry journal. 2020; 54(6):642-646. 10.1007/ s11094-020-02251-6. DOI: 10.1007/s11094-020-02251-6
28. Литвин А.А., Колыванов ГБ., Бочков П.О., и др. Доклиническая фармакокинетика дипептида ГЗК-111 с нейропротективной активностью. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;172(9):298-302.
29. Колясникова К.Н., Поварнина П.Ю., Кузнецова Е.А., Аляева АТ, Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Замещенный глипролин ГЗК-111 сохраняет антигипоксическую и анксиолитическую активность при пероральном введении. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(10):10-13.
30. Koliasnikova KN, Povarnina PYu, Tallerova AV, Firsova YuN, Nikolaev SV, Antipova TA, Nadorova AV, Kolik LG, Gudasheva TA, Seredenin SB. Glyproline Pro-Ampakine with Neuroprotective Activity // in: Neuroprotection - New Approaches and Prospects. - IntechOpen. 2020. DOI: 10.5772/intechopen.91192
31. Tallerova AV, Mezhlumyan AG, Yarkova MA, Gudasheva TA, Seredenin SB. Effects of original compounds GSB-106, GML-3, and GZK-111 in an experimental lipopolysaccharide-induced anhedonia model. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(2):101 -105. 10.1007/ s11094-021-02397-x. DOI: 10.1007/s11094-021-02397-x
32. Konstantinopolsky MA, Gudasheva TA, Kolik LG. Experimental study of endogenous dipeptide Cyclo-L-prolylglycine in aspects of opioid addiction and analgesia in rodents. European Neuropsychopharmacology. 2019;29(3):S180-S181. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2018.11.305
33. Качалов К.С. Исследование острой токсичности нового соединения ГЗК-111. / II научная конференция молодых ученых с международным участием “АКТУАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ФАРМАКОЛОГИИ”. Материалы конференции. ФГБНУ “НИИ фармакологии имени В.В. Закусова”, 28-29 октября 2021 г.
34. Колыванов Г.Б., Бочков П.О., Литвин А.А., и др. Метаболизм нового дипептидного нейропротектора у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;172(11):618-621.
Выпуск
Другие статьи выпуска
Гимантан (гидрохлорид n-(2-адамантил)гексаметиленимина) – противопаркинсонический препарат, обладающий поликомпонентным механизмом действия, включающим модулирующее влияние на активность дофамин- и серотонинергической медиаторных систем, избирательный ингибирующий эффект на МАО-В, свойства низкоаффинного неконкурентного блокатора ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа, обладает умеренной антирадикальной и противовоспалительной активностью. Целью настоящего исследования явилась оценка влияния нейротоксина МФТП, применяемого для моделирования паркинсонического синдрома, и противопаркинсонического препарата гимантана на целостность ДНК в стриатуме и фронтальной коре головного мозга мышей С57BL/6 методом ДНК-комет – гель-электрофореза ДНК одиночных клеток. Результаты. В первом эксперименте гимантан вводили один раз в сутки в течение 5 дней до начала введения МФТП (20 мг/кг, в/б), затем вместе с МФТП один раз в сутки в течение 5 дней. Во втором – гимантан 10 мг/кг вводили предварительно 4 дня и за 40 мин до МФТП 30 мг/кг. Полученные результаты подтверждают отсутствие у гимантана в терапевтической дозе 10 мг/кг эффекта на ДНК. В использованных схемах экспериментов не удалось установить ожидаемого возрастания уровня ДНК повреждений под влиянием МФТП, и соответственно, оценить защитный эффект гимантана.
Изучено влияние субхронического введения ноотропного средства фенотропила (100 мг/кг/сутки) на поведение аутбредных мышей CD-1 в тесте «закрытый обогащённый крестообразный лабиринт». Предварительно популяция мышей была разделена на субпопуляции по величине индекса внимания особей к незнакомым объектам в отсеках лабиринта – высоковнимательных (ED-high) и низковнимательных (ED-low). Установлено, что фенотропил повышал индекс внимания у ED-low, однако ухудшал его в субпопуляции ED-high, а также изменял показатели тревожности и двигательной активности, что отличало его от более селективного эффекта пирацетама (200 мг/кг/сутки). Большая избирательность пирацетама отражалась и в отношении метаболизма дофамина в ткани префронтальной коры мозга: препарат нормализовал метаболический оборот как внутриклеточного (ДОФУК/ДА), так и внеклеточного (ГВК/ДА) дофамина, тогда как фенотропил корригировал лишь первый. Таким образом, положительное влияние пирацетама на индекс внимания у мышей ED-low соответствует нормализации обоих показателей метаболизма дофамина в префронтальной коре, а фенотропил проявлял неизбирательность как в отношении поведенческих, так и нейрохимических параметров. Оба препарата практически не затрагивали метаболизм серотонина как в коре, так и в стриатумах мышей обеих субпопуляций.
Цель исследования. Изучение возможности применения метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки микроциркуляции крови и анализа механизмов её регуляции в условно-интактном и ишемизированном миокарде у мелких лабораторных животных (крыс) для идентификации синдрома «коронарного обкрадывания». Материалы и методы. Опыты проводили на белых беспородных наркотизированных (уретан 1300 мг/кг в/б) крысах-самцах массой 200–250 г. Через 28 суток после воспроизведения экспериментального инфаркта миокарда в условиях открытой грудной клетки и искусственной вентиляции лёгких методом лазерной допплеровской флоуметрии оценивали уровень микроциркуляции в условно-интактной и ишемизированной зонах миокарда. Используя спектральный вейвлет анализ, проводили определение нормированных к общей перфузии амплитуд осцилляций микрокровотока, связанных с различными механизмами регуляции. Результаты. Установлено, что показатель микроциркуляции значительно ниже в ишемизированной зоне миокарда по сравнению с условно-интактной (17,3±2,8 и 30,3±1,3 пер. ед., соответственно, p = 0,006, n = 8). Спектральный вейвлет анализ показал, что в зоне ишемического повреждения, по сравнению с условно-интактным миокардом, амплитуды осцилляций микрокровотока, нормированные на общий уровень микроциркуляции, увеличиваются для всех механизмов регуляции. Заключение. Метод лазерной допплеровской флоуметрии может быть применён для оценки интенсивности микроциркуляции в условно-интактном и ишемизированном миокарде. Использование этого метода даёт возможность в опытах на мелких экспериментальных животных выявить синдром «коронарного обкрадывания».
Цель. Изучение влияния систематической терапии фабомотизола дигидрохлоридом на морфологическую картину левого желудочка (ЛЖ) сердца у крыс в подостром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Материалы и методы. Моделирование ИМ проводили по методу A. Selye. Фабомотизола дигидрохлорид вводили крысам внутрибрюшинно 1 раз в сутки с 15-го по 28-й день после ИМ в дозе 15 мг/кг. По окончании эксперимента проводили эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие. Образцы сердец после фиксации в формалине и стандартной проводки заливали в парафиновые блоки. Гистологические срезы сердец микроскопировали в проходящем свете. Результаты. Дилатация полости ЛЖ и истончение его стенок у животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, менее выражены, чем у контрольных крыс с ИМ. В периинфарктной зоне миокарда у крыс, получавших фабомотизола дигидрохлорид, волнообразная деформация и фрагментация кардиомиоцитов (КМ) менее интенсивна, а поперечная исчерченность миофибрилл, напротив, более выражена, чем в контроле. У животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, периинфарктная зона хорошо васкуляризирована. Заключение. Согласно результатам морфологических иссследований, выполненных на модели подострой ишемии миокарда у крыс, продемонстрировано, что систематическая терапия фабомотизола дигидрохлоридом способствует не только значимому уменьшению зоны некроза, но и в определённой мере препятствует развитию раннего постинфарктного ремоделирования. У животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, в отличие от контрольных крыс, в сердечной мыщце преобладают репаративные процессы. Эти наблюдения свидетельствуют о наличии у препарата кардиопротективной активности.
Ранее в экспериментах in vitro и in vivo было показано, что агонист TrkA-рецепторов соединение ГК-2, являющееся низкомолекулярным миметиком NGF, обладает выраженной ангиогенной и антиишемической активностью. Однако оставалось не ясным, связана ли эта активность с активацией VEGF-А, поскольку, с одной стороны, имеются сообщения о том, что NGF-опосредованный ангиогенез может быть инициирован и путём активации NGF фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A, а с другой стороны, было показано, что селективный антагонист Flk1 рецепторов, специфичных для VEGF-A, соединение SU-5416 не влияет на ангиогенный эффект NGF. Цель исследования. Изучение влияния селективной блокады VEGF на антишемическую активность агониста TrkA рецепторов соединения ГК-2. Методы. Оценку антиишемической активности соединения ГК-2 проводили в модельных экспериментах, воспроизводящих ишемию задней конечности у крыс. Результаты. Показано, что на фоне блокады связывания VEGF-A со специфичными для него (VEGFR1 /Flt-1/ и VEGFR2 /KDR/) рецепторами препаратом бевацизумаб (2,5 мг/кг, в/б, каждые 3 дня на протяжение 14 дней) соединение ГК-2 (1 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 14 дней) реализует свою антиишемическую активность. Заключение. Результаты настоящих экспериментов свидетельствуют о том, что селективная блокада VEGF не оказывает существенного влияния на противоишемическую активность дипептидного миметика NGF – соединения ГК-2, обладающего свойствами агониста TrkA рецепторов.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) широко распространены, являясь ведущей причиной заболеваемости и смертности во всём мире. Лекарства для лечения ССЗ разрабатываются практически с начала 20 века. К настоящему времени создано большое количество кардиопротекторных средств различных классов. Тем не менее потребность в разработке новых эффективных и безопасных лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется. Данные литературы свидетельствуют о том, что огромное количество кардиопротекторных средств различных поколений и механизмов соответствует единой обобщённой фармакофорной модели, содержащей два ароматических ядра, связанных линейным линкером. В связи с этим мы выдвинули концепцию создания нового поколения кардиопротекторных препаратов с мультитаргетным механизмом действия в рамках указанной фармакофорной модели. Настоящая работа начинает серию обзоров литературы, посвящённых обобщению известных в настоящее время соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду соединений, соответствующих фармакофорной модели биароматических соединений, связанных линейным линкером. В представленной первой части описываются блокаторы кальциевых каналов с кардиопротекторным действием. антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы Са2+-каналов; биароматические соединения
Статистика статьи
Статистика просмотров за 2026 год.
Издательство
- Издательство
- ИЗДАТЕЛЬСТВО ОКИ
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, Москва, Россия, ул. Москворечье 4-5-129
- Юр. адрес
- 121357, г Москва, р-н Фили-Давыдково, ул Ватутина, д 4 к 2, кв 22
- ФИО
- Афанасьева Елена Владимировна (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- eva88@list.ru
- Контактный телефон
- +7 (916) 9860465