Научный архив: статьи

В обзоре обобщены современные данные о роли эктопических рецепторов горького вкуса (TAS2R) в патогенезе бронхиальной астмы (БА) в контексте персонализированного подхода к терапии. TAS2R, экспрессируемые в эпителии дыхательных путей, гладкой мускулатуре и иммунокомпетентных клетках, участвуют в ключевых звеньях воспалительного процесса и регуляции бронхиального тонуса. Активация TAS2R приводит к релаксации гладкой мускулатуры дыхательных путей через сигнальные каскады, независимые от β2-адренорецепторов и цАМФ, что обеспечивает эффективность в условиях сниженной чувствительности к β2-агонистам. В Т2- высоком эндотипе БА TAS2R подавляют интерлейкины (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13, снижая эозинофильное воспаление и дегрануляцию тучных клеток. В не-Т2-вариантах БА рецепторы ингибируют провоспалительные медиаторы (ИЛ-17, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α), уменьшают активность нейтрофилов и макрофагов. TAS2R рассматриваются как перспективные фармакологические мишени, особенно в трудно контролируемых формах астмы, резистентных к ингаляционным глюкокортикостероидам. В научной литературе упоминаются исследования препаратов, которые обладают агонистической активностью в отношении TAS2R, и ведутся поиски эндогенных агонистов рецепторов. Представленный материал подчёркивает необходимость дальнейших исследований, направленных на уточнение молекулярных механизмов действия TAS2R, перспективы применения TAS2R-ориентированной терапии при различных эндотипах БА, оценку клинической эффективности и безопасности терапевтических агентов, направленных на персонализацию лечения БА на основе изучения генетических и функциональных особенностей этих рецепторов.

Введение. Рецепторы горького вкуса (TAS2R) могут экспрессироваться в эпителии дыхательных путей и представляют интерес как терапевтические мишени для лечения бронхиальной астмы (БА). Ранее в ходе пилотного исследования мы идентифицировали наиболее экспрессируемые TAS2R в назальном эпителии больных БА и здоровых лиц методом секвенирования нового поколения (NGS). Цель. Определить взаимосвязь экспрессии TAS2R в назальном эпителии с контролем заболевания, маркерами воспаления, проходимостью и ремоделированием дыхательных путей у больных БА. Материалы и методы. В исследование было включено 173 больных БА (46,0 ± 1,13 лет, 60% женщины) различной тяжести (56,4% – легкая БА, 41,3% – среднетяжелая БА, 2,3% – тяжелая БА), преимущественно – с неконтролируемым течением заболевания (71%). Пациентам выполняли спирометрическое исследование с тестом на обратимость бронхиальной обструкции и морфометрию сегментарных бронхов B1 и B10 по данным компьютерной томографии (КТ) на фоне бронхолитика. Сывороточные концентрации общего IgE и цитокинов (интерлейкина (IL)-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, интерферона γ, фактора некроза опухоли α, IL-17A, IL-17F, IL-22) измеряли методами иммуноферментного и иммунофлуоресцентного анализа на микрочастицах (LEGENDplex), соответственно. Экспрессию генов TAS2R4, TAS2R5, TAS2R14, TAS2R20, TAS2R31 и TAS2R38 определяли на уровне мРНК методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией в образцах, полученных из браш-биоптатов нижней носовой раковины. Результаты. Экспрессия всех генов, за исключением TAS2R4, была взаимосвязана. Снижение контроля БА по данным вопросника ACT сопровождалось увеличением экспрессии TAS2R20 (β = -0,20, p = 0,03) и TAS2R38 (β = -0,20, p = 0,02) после коррекции на пол, возраст, индекс массы тела, индекс курения, величину объема форсированного выдоха за 1 секунду и уровень IgE методом множественной линейной регрессии. Показатели вентиляционной функции легких и реакции на бронхолитик не были взаимосвязаны с экспрессией генов TAS2R. С помощью анализа PLS-SEM было установлено, что Th17 воспаление, преимущественно определяемое уровнем IL-17A, является основным фактором, ассоциированным как с КТ-признаками ремоделирования бронхов (обратная ассоциация с размерами бронхов – β = -0,57, p < 0,001; прямая – с утолщением бронхиальной стенки – β = 0,34, p = 0,05), так и с повышенной экспрессией TAS2R (наиболее существенно – с TAS2R5 β = 0,40, p = 0,01 и TAS2R20 β = 0,41, p = 0,01). Само ремоделирование бронхов также сочеталось с апрегуляцией TAS2R, в особенности, TAS2R5 (R2 = 0,17, p = 0,002) и TAS2R20 (R2 = 0,15, p = 0,006), при этом значимая ассоциация с экспрессией прослеживалась только для латентной переменной, отражающей размеры бронхов (β = -0,33, p < 0,001 – как для TAS2R5, так и для TAS2R20). Заключение. Мы обнаружили признаки увеличения экспрессии генов TAS2R при снижении контроля БА, а также у пациентов с более выраженным бронхиальным ремоделированием и повышенным уровнем IL-17A в сыворотке крови. При условии, что индукция TAS2R носит вторичный, компенсаторный характер, рецепторы TAS2R5 и TAS2R20 представляют интерес как наиболее перспективные объекты для дальнейшего изучения.