Сахарный диабет 2-го типа (СД2), которым, по прогнозам, к 2045 году будут страдать 700 миллионов человек, может быть связан с предполагаемой физиологической осью, в которой нарушение клиренса инсулина в печени, опосредованное эндоцитозом CEACAM1, приводит к неправильному сворачиванию проинсулина. Это, в свою очередь, приводит к хронической гиперинсулинемии, усугубляющей СД2, ожирение и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). 50–80 % проинсулина, синтезируемого со скоростью ~6000 молекул в секунду, подвергается неправильному сворачиванию на 5–10 % из-за разрыва дисульфидных связей (B7-A7, B19-A20, A6-A11) в условиях стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР), усугубляемого истощением запасов глутатиона (GSH), что в первую очередь нарушает функцию протеиндисульфид-изомеразы (PDI), критически важную для синтеза инсулина. Печеночный клиренс включает Связывание CEACAM1, аутофосфорилирование тирозина 960 изоформы B рецептора инсулина (IR-B), образование везикул AP-2/клатрина/динамина, опосредованное Rab5 подкисление (pH 5,5), перемещение Rab7 и гидролиз лизосомального катепсина B/D при участии IR-B–IRS-1 тирозин 608–PI3K–PDK1–Akt (Ser473)–GSK3β. Стресс эндоплазматического ретикулума активирует реакцию на неправильно свернутые белки (UPR: IRE1α-XBP1, PERK-eIF2α, ATF6), повышая потребность в клиренсе. При нарушении клиренса неправильно свернутый проинсулин накапливается, вызывая гиперинсулинемию, которая способствует развитию инсулинорезистентности, активирует липолиз, опосредованный mTORC1 и SREBP-1c, и экспорт липопротеинов очень низкой плотности, а также способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени и ожирения, как это наблюдается у мышей с нокаутированным геном CEACAM1. Индекс клиренса инсулина в печени (HICI), рассчитываемый на основе 50-граммового теста с глюкозой, который дает результат соотношение С-пептид/инсулин <1, может диагностировать нарушение клиренса с большей чувствительностью, чем HOMA-IR. Новые инструменты, такие как крио-ЭМ и протеомика воротной вены, могут дать количественную оценку неправильно свернутых агрегатов и выявить связи с НАЖБП. Потенциальные терапевтические стратегии, включая усилители CEACAM1 и агонисты IR-B, могут быть нацелены на этот механизм выведения. Эта гипотеза подчеркивает важность печеночного клиренса инсулина как потенциального фактора инсулинорезистентности и его роль в заболеваниях, связанных с хронической гиперинсулинемией.
Type 2 diabetes mellitus (T2DM), projected to affect 700 million individuals by 2045, may be driven by a hypothesized physiological axis where impaired hepatic insulin clearance, mediated by CEACAM1 endocytosis, links proinsulin misfolding to chronic hyperinsulinemia, exacerbating T2DM, obesity, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Approximately 50–80% of proinsulin, synthesized at ~6000 molecules per second, undergoes 5–10% misfolding due to disrupted disulfide bonds (B7-A7, B19-A20, A6-A11) under endoplasmic reticulum (ER) stress, compounded by glutathione (GSH) depletion, which primarily impairs protein disulfide isomerase (PDI) function critical for insulin synthesis. Hepatic clearance involves CEACAM1 binding, insulin receptor isoform B (IR-B) tyrosine 960 autophosphorylation, AP-2/clathrin/dynamin vesicle formation, Rab5-mediated acidification (pH 5.5), Rab7 trafficking, and lysosomal cathepsin B/D hydrolysis, supported by IR-B–IRS-1 tyrosine 608–PI3K–PDK1–Akt (Ser473)–GSK3β signaling. ER stress activates the unfolded protein response (UPR: IRE1α-XBP1, PERK-eIF2α, ATF6), increasing clearance demand.
When clearance fails, misfolded proinsulin accumulates, driving hyperinsulinemia, which promotes insulin resistance, activates mTORC1–SREBP-1c-mediated lipogenesis and VLDL export, and contributes to NAFLD and obesity, as observed in CEACAM1 knockout models. The Hepatic Insulin Clearance Index (HICI), derived from a 50-g glucose challenge yielding a C-peptide/insulin ratio <1, may diagnose impaired clearance with greater sensitivity than HOMA-IR. Emerging tools, such as cryo-EM and portal vein proteomics, could quantify misfolded aggregates and elucidate NAFLD connections. Potential therapeutic strategies, including CEACAM1 enhancers and IR-B agonists, may target this clearance axis. This hypothesis underscores hepatic insulin clearance as a potential mediator of insulin resistance and its role in diseases linked to chronic hyperinsulinemia.
Предпросмотр статьи
Идентификаторы и классификаторы
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) представляет собой глобальную проблему здравоохранения. По прогнозам, к 2045 году от него будут страдать 700 миллионов человек. Патогенез этого заболевания тесно связан с гиперинсулинемией, ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [1]. В основе этого нарушения обмена веществ лежит механизм печеночного клиренса инсулина — важнейший процесс, обеспечиваемый печенью для регуляции системного уровня инсулина [2]. Проинсулин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) бета-клеток поджелудочной железы со скоростью примерно 6000 молекул в секунду в условиях метаболической потребности подвергается сложному процессу сворачивания, включающему образование внутри- и межцепочечных дисульфидных связей (B7-A7, B19-A20, A6-A11), которому способствуют связывающий иммуноглобулин белок (BiP) и протеиндисульфидизомераза (PDI) [3].
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) represents a global health crisis, projected to affect 700 million individuals by 2045, with its pathogenesis intricately linked to hyperinsulinemia, obesity, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) [1]. At the core of this metabolic dysregulation lies the hepatic insulin clearance mechanism, a critical process mediated by the liver to regulate systemic insulin levels [2]. Proinsulin, synthesized within the endoplasmic reticulum (ER) of pancreatic beta-cells at a rate of approximately 6000 molecules per second under metabolic demand, undergoes a complex folding process involving the formation of intra- and inter-chain disulfide bonds (B7-A7, B19-A20, A6-A11) facilitated by binding immunoglobulin protein (BiP) and protein disulfide isomerase (PDI) [3].
Если у вас возникли вопросы или появились предложения по содержанию статьи, пожалуйста, направляйте их в рамках данной темы.
Список литературы
1. Танасе, Д. M. Госав, Э. M. Коста, К. F. Кокою, М. Лакатусу, К. M. Марандука, М. A. Уату, А. Флора и Растительный мир, М. (2020). Сложная Взаимосвязь между Сахарным Диабетом 2 Типа (СД2), Инсулинорезистентностью (ИР) И Неалкогольной Жировой Дистрофией Печени (НАЖБП). Журнал исследований диабета, 2020-3920196. дои: https://doi.org/10.1155/2020/3920196.
2. Найджар, С. M. Я сделаю это. (2019). Печеночный клиренс инсулина: механизм и физиология. Физиология (Бетесда, Мэриленд.), 34(3), 198-215. дои: https://doi.org/10.1152/physiol.00048.2018.
3. Сан, Дж. Для кого, Я. Привет, Кью. Чен, З. Арван, П. И Лю, М. (2015). Нарушение свертывания проинсулина и стресс эндоплазматического ретикулума во время развития сахарного диабета. Молекулярные аспекты медицины, 42, 105-118. дои: https://doi.org/10.1016/j.mam.2015.01.001.
4. Арунагири, А. Хаатайя, Л. Каннингем, К. N., Шреста, Н. Цай, Б. Ци, Л. Лю, М., & Арван, П. (2018). Неправильно свернутый проинсулин в эндоплазматическом ретикулуме приводит к развитию недостаточности бета-клеток при сахарном диабете. Анналы Нью-Йоркской Академии наук, 1418 (1), 5-19. дои: https://doi.org/10.1111/nyas.13531.
5. Бертолотти, А., Чжан, Й. Хендершот, Л. M. Хардинг, Х. P., и Рон, Д. (2000). Динамическое взаимодействие датчиков стресса bip и ER в реакции развернутого белка. Биология естественной клетки, 2 (6), 326-332. дои: https://doi.org/10.1038/35014014.
6. Шен, Дж. Чен, X. Хендершот, Л., & Прайвес, Р. (2002). Стресс-регуляция локализации ATF6 путем диссоциации связывания Bip/GRP78 И Демаскирования сигналов локализации Гольджи. Развивающая клетка, 3 (1), 99-111. doi: https://doi.org/10.1016/s1534-5807(02)00203-4.
7. Хорвиц, Д. L. Старр, И. I., Мако, М. E. Блэкард, У. G., & Рубенштейн, А. H. (1975). Концентрация проинсулина, инсулина и с-пептида в портальной и периферической крови человека. Журнал клинических исследований, 55 (6), 1278-1283. дои: https://doi.org/10.1172/JCI108047.
8. Пой, М. N., Янг, Ю. Резеус, К. Фернстрем, М. A. Ли, А. D. Кидо, Й. Эриксон, С. K., & Найджар, С. M. (2002). CEACAM1 регулирует клиренс инсулина в печени. Природная генетика, 30 (3), 270-276. дои: https://doi.org/10.1038/ng840.
9. Хуан, Ф., Цзян, X., & Соркин, А. (2003). Фосфорилирование тирозином β2-субъединицы клатринового адаптерного комплекса AP-2 раскрывает роль дислейцин-мотивов в переносе рецепторов эпидермального фактора роста. Журнал биологической химии, 278 (44), 43411-43417. дои: https://doi.org/10.1074/jbc.M306072200.
10. Маллиган, Р. J., & Винклер, Б. (2023). Регуляция Эндосомального Обмена С Помощью Rab7 И Его Эффекторов в Нейронах: Подсказки По Диазе Шарко-Мари-Тута 2B. Биомолекулы, 13(9), 1399. дои: https://doi.org/10.3390/biom13091399.
11. Ядати, Т. Хоуден, Т. Биторина, А., & Шири-Свердлов, Р. (2020). Все тонкости Катепсинов: Физиологические функции и роль в лечении заболеваний. Ячейки, 9(7), 1679. дои: https://doi.org/10.3390/cells9071679.
12. Халс, Р. E. Ралат, Л. A., Вэй-Джен и Т. (2009). Структура, функции и регуляция фермента, разрушающего инсулин. Витамины и гормоны, 80, 635-648. doi: https://doi.org/10.1016/S0083-6729(08)00622-5.
13. Эльдар-Финкельман, Х., & Кребс, Э. G. (1997). Фосфорилирование субстрата 1 инсулинового рецептора киназой 3 гликогенсинтазы снижает активность инсулина. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 94 (18), 9660-9664. дои: https://doi.org/10.1073/pnas.94.18.9660.
14. Мослехи, А. Хамид-Зад, З. (2018). Влияние SREBPs на заболевания печени: мини-обзор. Журнал клинической и трансляционной гепатологии, 6 (3), 332-338. дои: https://doi.org/10.14218/JCTH.2017.00061.
15. Заварзаде, П. G., Панчал, К. Бишоп, Д. Гилберт, Э. Триведи, М. Ки, Т. Ранганатан, С. Арунагири, А. (2025). Изучение протеостаза проинсулина: понимание здоровья бета-клеток и диабета. Границы в молекулярных биологических науках, 12, 1554717. дои: https://doi.org/10.3389/fmolb.2025.1554717.
16. Арунагири, А. Хаатайя, Л. Каннингем, К. N., Шреста, Н. Цай, Б. Ци, Л. Лю, М., & Арван, П. (2018). Неправильно свернутый проинсулин в эндоплазматическом ретикулуме приводит к развитию недостаточности бета-клеток при сахарном диабете. Анналы Нью-Йоркской Академии наук, 1418 (1), 5-19. дои: https://doi.org/10.1111/nyas.13531.
17. Цубер, К. Поклонник, Я. Y. Гул, Б., & Рот, И. (2004). Неправильно свернутый проинсулин накапливается в расширенных промежуточных звеньях пре-Гольджи и субдоменах эндоплазматического ретикулума в бета-клетках поджелудочной железы мышей породы акита. Журнал FASEB: официальное издание Федерации американских обществ экспериментальной биологии, 18 (7), 917-919. дои: https://doi.org/10.1096/fj.03-1210fje.
18. Томас, Дж., Клебанов, А. Джон, С., Миллер, Л. S. Вегесна, А. Амдур, Р. L., Боумик, К., & Мишра, Л. (2023). CEACAMS 1, 5 и 6, посвященные раку: взаимодействие с патогенами. Гены и рак, 14, 12-29. дои: https://doi.org/10.18632/genesandcancer.230.
19. Хауке, В. Автор: Камилли, П. (1999). Рекрутирование Ap-2 в синаптагмин стимулируется эндоцитарными мотивами на основе тирозина. Наука (Нью-Йорк, Нью-Йоркский университет)Y.), 285(5431), 1268-1271. дои: https://doi.org/10.1126/science.285.5431.1268.
20. Дамке, Х. Биннс, Д. D. Уэда, Х. Шмид, С. L. Баба , Т. (2001). Мутанты домена gtpase динамина блокируют образование эндоцитарных пузырьков на морфологически различных стадиях. Молекулярная биология клетки, 12 (9), 2578-2589. дои: https://doi.org/10.1091/mbc.12.9.2578.
21. Барбьери, М. A. Ли, Дж. Коломбо, М. I., & Шталь, П. D. (1994). Rab5, эндосомальная gtpаза раннего действия, поддерживает слияние эндосом in vitro без гидролиза gtp. Журнал биологической химии, 269 (29), 18720-18722.
22. Койке, С. Ян и Р. (2024). Конечная настройка Rab-gtpаз и фосфоинозитидов зависит от специфичности внутриклеточного транспорта везикул. Nature communications, 15 (1), 2508. дои: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46678-x.
23. Юн, М. C. Хук, В., & О’Донохью, А. J. (2022). Активность дипептидилкарбоксипептидазы и эндопептидазы катепсина В продемонстрирована в широком диапазоне рН. Биохимия, 61(17), 1904-1914. дои: https://doi.org/10.1021/acs.biochem.2c00358.
24. Настроенный, Джи. R. Грасс, Дж. Перс, М., Ткачук О. Беллия, Ф. Бочеди, А. Марини, С. Мне Очень Жаль, М. Спасибо, Джи. Фатторуссо, К., и Сбарделла, Д. (2023). Структура фермента, разрушающего инсулин, для аллостерической модуляции: новые перспективы для разработки лекарственных препаратов. Биомолекулы, 13 (10), 1492. дои: https://doi.org/10.3390/biom13101492.
25. Солоу, Б. T. Харада, С., Гольдштейн Б. J. Смит, Дж. A. Уайт, М. F., & Джаретт, Л. (1999). Дифференциальная модуляция состояния фосфорилирования тирозина рецептора инсулина белками IRS (субъединицы рецептора инсулина). Молекулярная эндокринология (Балтимор, Мэриленд).), 13(10), 1784-1798. дои: https://doi.org/10.1210/mend.13.10.0361.
26. Тапа, Н. Чен, М. Кринс, В. L., & Андерсон, Р. (2024). ПЕРЕКЛЮЧАТЕЛЬ изоформы P85 усиливает активацию PI3K эндосомами по MAP4- И PI3P-зависимому механизму. Отчеты ячейки, 43(5), 114119. дои: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114119.
27. Дангельмайер, К. Манн, Б. K. Ливерпуль, Э. Джин, Дж. Брэй, П., & Кунапули, С. P. (2014). Pdk1 избирательно фосфорилирует Thr(308) на Akt и вносит свой вклад в функциональные реакции тромбоцитов человека. Тромбоз и гемостаз, 111 (3), 508-517. дои: https://doi.org/10.1160/TH13-06-0484.
28. Олдруби, Б. G. Найджар, И. A., Юсеф, Т. S. Ризк, К. E. Абуамре, Б. A. M. Арамуни, К. Гадие, Х. E., & Найджар, С. M. (2024). Клеточно-специфическая регуляция активности инсулина и фиброза печени с помощью CEACAM1. Целевой метаболизм и повреждение органов, 4(4), 34. дои: https://doi.org/10.20517/mtod.2024.48.
29. Ли, И.- Х.& Ли, И. (2022). Стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и его роль в дисфункции α-клеток поджелудочной железы и старении при сахарном диабете 2 типа. Международный журнал молекулярных наук, 23 (9), 4843. дои: https://doi.org/10.3390/ijms23094843.
30. Чжан, Ю. Лин, С., Яо, И., Цай, У. Чен, Х. Эйеркен, А., Ванг, З., и песня, У. (2023). Сплайсинг XBP1 способствует усилению регуляции амилоидного полипептида человека, вызванного стрессом в эндоплазматическом ретикулуме. Гены и болезни, 11 (5), 101148. дои: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.101148.
31. Чакраварти, С. Джессоп, К. E., & Буллид, Н. J. (2006). Роль глутатиона в образовании дисульфидных связей и окислительном стрессе, вызываемом эндоплазматическим ретикулумом. Отчеты EMBO, 7(3), 271-275. дои: https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400645.
32. Чжу, Ю. Y., Чжан, В., Цзя, Й. C. Хоу, М. J.& Чжу, Б. T. (2024). Протеиндисульфидизомераза играет решающую роль в опосредовании вызванного химическими препаратами повреждения гепатоцитов, связанного с истощением глутатиона, in vitro и in vivo. Сотовая связь и сигнализация : CCS, 22(1), 431. дои: https://doi.org/10.1186/s12964-024-01798-1.
33. Найджар С. M. (2002). Регуляция активности инсулина С помощью CEACAM1. Тенденции в эндокринологии и метаболизме: ТЕМ, 13(6), 240-245. doi: https://doi.org/10.1016/s1043-2760(02)00608-2.
34. Хилл, Э., ван Дер Кей, И. Даунс, К. P. Смит , Э. (2001). Rolex компании dynamin и ее партнеров-связующих в области инвагинации ямок с покрытием и рассечения швов. Журнал клеточной биологии, 152 (2), 309-323. дои: https://doi.org/10.1083/jcb.152.2.309.
35. Authier, F., Metioui, M., Fabrega, S., Kouach, M., & Briand, G. (2002). Эндосомальный протеолиз интернализованного инсулина в C-терминальном регионе цепи B от cathepsin D. The Journal of biological chemistry, 277 (11), 9437-9446. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M110188200.
36. Понсе-Лопес Т. (2025). Peripheral Inflammation and Insulin Resistance: Their Impact on Blood-Brain Barrier Integrity and Glia Activation in Alzheimer’s Disease. Международный журнал молекулярных наук, 26 (9), 4209. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26094209.
37. Dangelmaier, C., Manne, B. K., Liverani, E., Jin, J., Bray, P., & Kunapuli, S. P. (2014). PDK1 selectively phosphorylates Thr (308) on Akt and contributes to human platelet functional responses. Тромбоз и гемостаз, 111 (3), 508-517. doi: https://doi.org/10.1160/TH13-06-0484.
38. Оньянго А. Н. (2022). Excessive gluconeogenesis causes the hepatic insulin resistance paradox and its sequelae. Heliyon, 8(12), e12294. doi: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e12294.
39. Ghadieh, H., Russo, L., Muturi, H., Ghanem, S., Manaserh, I., Noh, H. L., Suk, S., Kim, J., Gatto-Weis, C., Hill, J., & Najjar, S. (2019). SAT-151 Hyperinsulinemia-Driven Progressive Metabolic Dysfunction in Male Mice with Liver-Specific Ceacam1 Deletion. Журнал Эндокринного общества, 3 (Suppl 1), SAT-151. doi: https://doi.org/10.1210/js.2019-SAT-151.
40. Lee, W. The CEACAM1 expression is decreased in the liver of severely obese patients with or without diabetes. Diagn Pathol 6, 40 (2011). doi: https://doi.org/10.1186/1746-1596-6-40.
41. Yecies, J. L., Zhang, H. H., Menon, S., Liu, S., Yecies, D., Lipovsky, A. I., Gorgun, C., Kwiatkowski, D. J., Hotamisligil, G. S., Lee, C. H., & Manning, B. D. (2011). Akt stimulates hepatic srebp1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways. Метаболизм клеток, 14 (1), 21-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.06.002.
42. Liu, Y., Yang, X., Zhou, J. et al. OSGEP regulates islet β-cell function by modulating proinsulin translation and maintaining ER stress homeostasis in mice. Nat Commun, 15, 10479 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/s41467-024-54905-8.
43. Лаппи, А. К. , И Раддок, Л. В. (2011). Reexamination of the role of interplay between glutathione and protein disulfide isomerase. Журнал молекулярной биологии, 409 (2), 238-249. doi: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2011.03.024.
44. Гилардуччи К., Кабана В. К., Хараке А., Каппадокия Л. И Люссье М. П. (2022). Membrane Targeting and GTPase Activity of Rab7 are Required for Its Ubiquitination by RNF167. Международный журнал молекулярных наук, 23 (14), 7847. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23147847.
45. Ван, Т., Сунь, Л., Чен, К., Чжан, Ю., Хэ, Б., Чжан, Ю., Ван, З., Сюэ, Х., И Хао, Ю. (2023). Phosphorylation at tyrosine 317 and 508 are crucial for PIK3CA/p110a to promote CRC tumorigenesis. Cell & bioscience, 13 (1), 164. doi: https://doi.org/10.1186/s13578-023-01102-7.
46. Wang, L., Li, J., Tang, P., Zhu, D., Tai, L., Wang, Y., Miyata, T., Woodgett, J. R., & Di, L. J. (2025). Gsk3β Deficiency Expands obese Adipose Vasculature to Mitigate Metabolic Disorders. Circulation research, 136 (1), 91-111. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.325187.
47. Chen, X., Shi, C., He, M. et al. Endoplasmic reticulum stress: molecular mechanism and therapeutic targets. Sig Transduct Target Ther, 8, 352 (2023). doi: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01570-w.
48. Ким В. М., Хуан Ю. Х., Ганди А. И Блумберг Р. С. (2019). Ceacam1 structure and function in immunity and its therapeutic implications. Семинары по иммунологии, 42, 101296. doi: https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.101296.
49. Хамфрис, W. H., 4th, Шимански, C. J., & Payne, C. K. (2011). Эндо-лизосомальные везикулы positive for Rab7 and LAMP1 are terminal vesicles for the transport of dextran. PloS one, 6(10), e26626. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026626.
50. Талбот, К., Ван, Х. Ю., Кази, Х., Хан, Л. Ю., Бакши, К. П., Стаки, А., Фуино, Р. Л., Кавагути, К. Р., Самоедный, А. Дж., Уилсон, Р. С., Арванитакис, З., Шнайдер, Дж. А., Вольф, Б. А., Беннетт, Д. А., Трояновский, Дж. 2012). Demonstrated Brain insulin resistance in alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. Журнал клинических исследований, 122 (4), 1316-1338. doi: https://doi.org/10.1172/JCI59903.
51. Liu, L., Qi, X., Chen, Z., Shaw, L., Cai, J., Smith, L. H., Grant, M. B., & Boulton, M. E. (2013). Targeting the IRE1a / XBP1 and ATF6 arms of the unfolded protein response enhances VEGF blockade to prevent retinal and choroidal neovascularization. Американский журнал патологии, 182 (4), 1412-1424. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.12.020.
52. Sims, E. K., Geyer, S. M., Long, S. A., & Herold, K. C. (2023). High proinsulin: c-peptide ratio identifies individuals with stage 2 type 1 diabetes at high risk for progression to clinical diagnosis and responses to teplizumab treatment. Диабетология, 66 (12), 2283-2291. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-023-06003-5.
53. Патаррао, Р. С., Менесес, М. Дж., Гадие, Х. Э., Эррера, Л., Дуарте, С., Рибейро, Р. Т., Рапозо, Дж. Ф., Шмитт, В., Сингер, Б. Б., Гастальделли, А., Пенья-Гонсалвес, К., Наджар, С. М., И Маседо, М. П. (2024). Insights into circulating CEACAM1 in insulin clearance and disease progression: Evidence from the Russian PREVADIAB2 study. Европейский журнал клинических исследований, 54 Suppl 2 (Suppl 2), e14344. doi: https://doi.org/10.1111/eci.14344.
54. Al-Share, Q. Y., DeAngelis, A. M., Lester, S. G., Bowman, T. A., Ramakrishnan, S. K., Abdallah, S. L., Russo, L., Patel, P. R., Kaw, M. K., Raphael, C. K., Kim, A. J., Heinrich, G., Lee, A. D., Kim, J. K., Kulkarni, R. N., Philbrick, W. M., & Najjar, S. M. (2015). Forced Hepatic Overexpression of Ceacam1 Curtails diet-Induced Insulin Resistance. Диабет, 64 (8), 2780-2790. doi: https://doi.org/10.2337/db14-1772.
55. Руссо Л., Мутури Х. Т., Гадие Х. Э., Ганем С. С., Боуман Т. А., Но Х. Л., Дагдевирен С., Догби Г. Ю., Ким Дж. К., Генрих Г. И Наджар С. М. (2017). Liver-specific reconstitution of CEACAM1 reverses The metabolic abnormalities caused by its global deletion in male mice. Диабетология, 60 (12), 2463-2474. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4432-y.
56. Хорст А. К., Наджар С. М., Вагенер С. И Тигс Г. (2018). CEACAM1 in Liver Injury, Metabolic and Immune Regulation. Международный журнал молекулярных наук, 19 (10), 3110. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19103110.
57. Ghadieh, H. E., Russo, L., Muturi, H. T., Ghanem, S. S., Manaserh, I. H., Noh, H. L., Suk, S., Kim, J. K., Hill, J. W., & Najjar, S. M. (2019). Hyperinsulinemia drives hepatic insulin resistance in male mice with liver-specific ceacam1 deletion independently of lipolysis. Metabolism: clinical and experimental, 93, 33-43. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2019.01.008.
58. Наджар С. М. И Руссо Л. (2014). Ceacam1 loss links inflammation to insulin resistance in obesity and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Семинары по иммунопатологии, 36 (1), 55-71. doi: https://doi.org/10.1007/s00281-013-0407-3.
59. Заиди, С., Асалла, С., Мутури, Х. Т., Руссо, Л., Абдолахипур, Р., Белью, Г. Д., Иглесиас, М. Б., Фераудо, М., Леон, Л., Куо, Э., Лю, Х., Кумарасами, С., Гадие, Х. Э., Гатто-Вайс, С., Зарринпар, А., Дуарте, С. И Наджар, С. М. (2024). Loss of CEACAM1 in hepatocytes causes hepatic fibrosis. Европейский журнал клинических исследований, 54 (7), e14177. doi: https://doi.org/10.1111/eci.14177.
60. Заиди С., Асалла С., Мутури ХТ и др. Loss of CEACAM1 in hepatocytes causes hepatic fibrosis. Eur J Clin Invest. 2024; 54: e14177. doi: https://doi.org/10.1111/eci.14177
61. Пивоварова О., Бернигау А., Бобберт Т., Провайдер Ф., М., Шпрангер Дж., М. О., Остерхофф М., Пфайффер А. Ф., Рудович Н. (2013). Печеночный клиренс инсулина тесно связан с компонентами метаболического синдрома. Diabetes care, 36 (11), 3779-3785. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-1203.
62. Генрих Г., Гадие Х. Э., Ганем С. С., Мутури Х. Т., Резаи, генеральный директор, Аль-Шаре К. Ю., Боп А., Чжан Д., Гарофало Р. С., Инь Л. И Наджар С. М. (2017). Потеря функции печени CEACAM1: механизм, связывающий резистентность к инсулину с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Рубежи эндокринологии, 8, 8. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00008.
63. Хорст, А. К., Наджар, С. М., Викинг, С., Тигс, Г. (2018). CEACAM1 при повреждении печени, метаболической и иммунной регуляции. Международный журнал молекулярных наук, 19 (10), 31-10. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19103110.
64. Райборг С., Бах Г., Мехлум А., Станг Э., Стенмар Х. (2001). Hrs рекрутирует клатриновый белок в ранние эндосомы. Журнал EMBO, 20 (17), 5008-5021. doi: https://doi.org/10.1093/emboj/20.17.5008.
65. Ипсен, Д. Х., Лигисфельдт, Дж., & Тведен-Ниборг, П. (2018). Молекулярные механизмы накопления липидов в печени при неалкогольной жировой болезни печени. Науки о клеточной и молекулярной жизни : CMLS, 75 (18), 3313-3327. doi: https://doi.org/10.1007/s00018-018-2860-6.
66. Хеерен, Дж., и Шеджа, Л. (2021). Жировая болезнь печени, связанная с метаболизмом, и метаболизм липопротеинов. Молекулярный метаболизм, 50, 101-238. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101238.
67. Лю, М., Медиайсс, М. А., Арунагири, А., Йонг, Дж., Редж, Н., Сун, Дж., Хаатайя, Л., М. Г., Р. Дж., и Арван, П. (2018). Биосинтез, структура и свертывание белка-предшественника инсулина. Диабет, ожирение и метаболизм, 20 Дополнение 2 (Suppl 2), 28-50. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13378.
68. Асаре-Бедиенг, И., Пас Виктор, Р. Л., С. П., Виктория, О. О., Нью-Йорк Таймс, К. М., Берч, М. А., М. И Бергман, Р. Н. (2018). Вариабельность непосредственно измеряемой экстракции инсулина из печени при первом прохождении и ее взаимосвязь. Diabetes, 67 (8), 1495-1503. doi: https://doi.org/10.2337/db17-1520.
69. Ниттани С., Б., Зентграф Х., Ноймайер М. (2008). Патогенез апоптоза, опосредованный CEACAM1, активируется CEA и запускает двойное расщепление CEACAM1. Онкоген, 27 (26), 3721-3728. doi: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1211033.
70. Риахи, Ю., Израэли, Т., Сераси, Э., Лейбо, Г. (2018). Влияние неправильного свертывания проинсулина на динамику, дифференцировку и функцию клеток при сахарном диабете. Диабет, ожирение и метаболизм, 20 Приложение 2, 95-103. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13379.
71. Раджпал Г., Шуй Магги И., Лю М., Волчу А. и Арван П. (2012). Действие протеиндисульфидизомеразы на выход проинсулина из эндоплазматического ретикулума клеток поджелудочной железы. Журнал биологической химии, 287 (1), 43-47. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.C111.279927.
72. Фу, Дж., Гао, Дж., Лян, З. и Янг, Д. (2020). Образование дисульфидных связей, регулируемых PDI, при сворачивании белков и сборке биомолекул. (Базель, Швайцерланд), 26 (1), 171. doi: https://doi.org/10.3390/molecules26010171.
73. А, Ахмед А. Нарушение серозависимых дисульфидных связей при резистентности к инсулину: гипотеза. Бюллетень передовых фармацевтических исследований, doi: https://doi.org/10.34172/apb.025.46067.
74. Ong, G., Ragetli, R., Mnich, AGM. и др. Передача сигналов IRE1 усиливается во время хронического стресса ER. Исследование о гибели клеток 15, 276 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/s41419-024-06663-0.
75. Крамер К. Н., Хаб., Бранд К. Л., Хеллеберг Х., П. и Стурис Дж. (2024). Расщепление инсулиновой цепи: основной механизм инсулинорезистентности. npj “Метаболическое здоровье и болезни”, 2 (1), 38. doi: https://doi.org/10.1038/s44324-024-00042-1.
76. Балларат, Н., Викинг, С. М., Нотенбум, С., Ши, С., Тиу, Генеральный директор, и Хаммонд, К. Л. (2009). Нарушение регуляции глутатиона, этиология и прогрессирование заболеваний человека. Биологическая химия, 390 (3), 191-214. doi: https://doi.org/10.1515/BC.2009.033.
77. Пина А. Ф., Борхес Д. О., Менесес М. Дж., Бранко П., Бирне Р., Виласи А. и Маседо М. П. (2020). Инсулин: триггер и мишень функционирования почек. Границы клеточной биологии и биологии развития, 8, 519. doi: https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00519.
78. Уэхара, генеральный директор, Руф-Коламбус Дж., Гэвин М., Сантолери Д., Леонард, генеральный директор, Джейкобс Р. Л. и Титченелл П. М. (2022). Активация mTORC1 в печени защищает от НАСГ посредством двойной регуляции секреции ЛПОНП-TAG и липогенеза de Novo. Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология, 13(6), 1625-1647. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2022.02.015.
79. Чой, С. Х., и Гинзберг, Х. Н. (2011). Повышенная секреция липопротеидов низкой плотности (ЛПОНП), стеатоз печени и резистентность к инсулину. Тенденции в эндокринологии и метаболизме: ТЕМ, 22(9), 353-363. doi: https://doi.org/10.1016/j.tem.2011.04.007.
80. Ветрано Э., Ринальди Л., Мормоне А., Джорджоне К., Гальеро Р., Катурано А., Невола Р., Марфелла Р. и Сассо Ф. К. (2023). Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет 2 типа и невирусная гепатокарцинома: патофизиологические механизмы и новые терапевтические стратегии. Biomedicines, 11 (2), 468. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines11020468.
1. Tanase, D. M., Gosav, E. M., Costea, C. F., Ciocoiu, M., Lacatusu, C. M., Maranduca, M. A., Ouatu, A., & Floria, M. (2020). The Intricate Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM), Insulin Resistance (IR), and Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Journal of diabetes research, 2020, 3920196. doi: https://doi.org/10.1155/2020/3920196.
2. Najjar, S. M., & Perdomo, G. (2019). Hepatic Insulin Clearance: Mechanism and Physiology. Physiology (Bethesda, Md.), 34(3), 198-215. doi: https://doi.org/10.1152/physiol.00048.2018.
3. Sun, J., Cui, J., He, Q., Chen, Z., Arvan, P., & Liu, M. (2015). Proinsulin misfolding and endoplasmic reticulum stress during the development and progression of diabetes. Molecular aspects of medicine, 42, 105-118. doi: https://doi.org/10.1016/j.mam.2015.01.001.
4. Arunagiri, A., Haataja, L., Cunningham, C. N., Shrestha, N., Tsai, B., Qi, L., Liu, M., & Arvan, P. (2018). Misfolded proinsulin in the endoplasmic reticulum during development of beta cell failure in diabetes. Annals of the New York Academy of Sciences, 1418(1), 5-19. doi: https://doi.org/10.1111/nyas.13531.
5. Bertolotti, A., Zhang, Y., Hendershot, L. M., Harding, H. P., & Ron, D. (2000). Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nature cell biology, 2(6), 326-332. doi: https://doi.org/10.1038/35014014.
6. Shen, J., Chen, X., Hendershot, L., & Prywes, R. (2002). ER stress regulation of ATF6 localization by dissociation of BiP/GRP78 binding and unmasking of Golgi localization signals. Developmental cell, 3(1), 99-111. doi: https://doi.org/10.1016/s1534-5807(02)00203-4.
7. Horwitz, D. L., Starr, J. I., Mako, M. E., Blackard, W. G., & Rubenstein, A. H. (1975). Proinsulin, insulin, and C-peptide concentrations in human portal and peripheral blood. The Journal of clinical investigation, 55(6), 1278-1283. doi: https://doi.org/10.1172/JCI108047.
8. Poy, M. N., Yang, Y., Rezaei, K., Fernström, M. A., Lee, A. D., Kido, Y., Erickson, S. K., & Najjar, S. M. (2002). CEACAM1 regulates insulin clearance in liver. Nature genetics, 30(3), 270-276. doi: https://doi.org/10.1038/ng840.
9. Huang, F., Jiang, X., & Sorkin, A. (2003). Tyrosine phosphorylation of the beta2 subunit of clathrin adaptor complex AP-2 reveals the role of a di-leucine motif in the epidermal growth factor receptor trafficking. The Journal of biological chemistry, 278(44), 43411-43417. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M306072200.
10. Mulligan, R. J., & Winckler, B. (2023). Regulation of Endosomal Trafficking by Rab7 and Its Effectors in Neurons: Clues from Charcot-Marie-Tooth 2B Disease. Biomolecules, 13(9), 1399. doi: https://doi.org/10.3390/biom13091399.
11. Yadati, T., Houben, T., Bitorina, A., & Shiri-Sverdlov, R. (2020). The Ins and Outs of Cathepsins: Physiological Function and Role in Disease Management. Cells, 9(7), 1679. doi: https://doi.org/10.3390/cells9071679.
12. Hulse, R. E., Ralat, L. A., & Wei-Jen, T. (2009). Structure, function, and regulation of insulin-degrading enzyme. Vitamins and hormones, 80, 635-648. doi: https://doi.org/10.1016/S0083-6729(08)00622-5.
13. Eldar-Finkelman, H., & Krebs, E. G. (1997). Phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by glycogen synthase kinase 3 impairs insulin action. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94(18), 9660-9664. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.94.18.9660.
14. Moslehi, A., & Hamidi-Zad, Z. (2018). Role of SREBPs in Liver Diseases: A Mini-review. Journal of clinical and translational hepatology, 6(3), 332-338. doi: https://doi.org/10.14218/JCTH.2017.00061.
15. Zavarzadeh, P. G., Panchal, K., Bishop, D., Gilbert, E., Trivedi, M., Kee, T., Ranganathan, S., & Arunagiri, A. (2025). Exploring proinsulin proteostasis: insights into beta cell health and diabetes. Frontiers in molecular biosciences, 12, 1554717. doi: https://doi.org/10.3389/fmolb.2025.1554717.
16. Arunagiri, A., Haataja, L., Cunningham, C. N., Shrestha, N., Tsai, B., Qi, L., Liu, M., & Arvan, P. (2018). Misfolded proinsulin in the endoplasmic reticulum during development of beta cell failure in diabetes. Annals of the New York Academy of Sciences, 1418(1), 5-19. doi: https://doi.org/10.1111/nyas.13531.
17. Zuber, C., Fan, J. Y., Guhl, B., & Roth, J. (2004). Misfolded proinsulin accumulates in expanded pre-Golgi intermediates and endoplasmic reticulum subdomains in pancreatic beta cells of Akita mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 18(7), 917-919. doi: https://doi.org/10.1096/fj.03-1210fje.
18. Thomas, J., Klebanov, A., John, S., Miller, L. S., Vegesna, A., Amdur, R. L., Bhowmick, K., & Mishra, L. (2023). CEACAMS 1, 5, and 6 in disease and cancer: interactions with pathogens. Genes & cancer, 14, 12-29. doi: https://doi.org/10.18632/genesandcancer.230.
19. Haucke, V., & De Camilli, P. (1999). AP-2 recruitment to synaptotagmin stimulated by tyrosine-based endocytic motifs. Science (New York, N.Y.), 285(5431), 1268-1271. doi: https://doi.org/10.1126/science.285.5431.1268.
20. Damke, H., Binns, D. D., Ueda, H., Schmid, S. L., & Baba, T. (2001). Dynamin GTPase domain mutants block endocytic vesicle formation at morphologically distinct stages. Molecular biology of the cell, 12(9), 2578-2589. doi: https://doi.org/10.1091/mbc.12.9.2578.
21. Barbieri, M. A., Li, G., Colombo, M. I., & Stahl, P. D. (1994). Rab5, an early acting endosomal GTPase, supports in vitro endosome fusion without GTP hydrolysis. The Journal of biological chemistry, 269(29), 18720-18722.
22. Koike, S., & Jahn, R. (2024). Rab GTPases and phosphoinositides fine-tune SNAREs dependent targeting specificity of intracellular vesicle traffic. Nature communications, 15(1), 2508. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46678-x.
23. Yoon, M. C., Hook, V., & O’Donoghue, A. J. (2022). Cathepsin B Dipeptidyl Carboxypeptidase and Endopeptidase Activities Demonstrated across a Broad pH Range. Biochemistry, 61(17), 1904-1914. doi: https://doi.org/10.1021/acs.biochem.2c00358.
24. Tundo, G. R., Grasso, G., Persico, M., Tkachuk, O., Bellia, F., Bocedi, A., Marini, S., Parravano, M., Graziani, G., Fattorusso, C., & Sbardella, D. (2023). The Insulin-Degrading Enzyme from Structure to Allosteric Modulation: New Perspectives for Drug Design. Biomolecules, 13(10), 1492. doi: https://doi.org/10.3390/biom13101492.
25. Solow, B. T., Harada, S., Goldstein, B. J., Smith, J. A., White, M. F., & Jarett, L. (1999). Differential modulation of the tyrosine phosphorylation state of the insulin receptor by IRS (insulin receptor subunit) proteins. Molecular endocrinology (Baltimore, Md.), 13(10), 1784-1798. doi: https://doi.org/10.1210/mend.13.10.0361.
26. Thapa, N., Chen, M., Cryns, V. L., & Anderson, R. (2024). A p85 isoform switch enhances PI3K activation on endosomes by a MAP4- and PI3P-dependent mechanism. Cell reports, 43(5), 114119. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114119.
27. Dangelmaier, C., Manne, B. K., Liverani, E., Jin, J., Bray, P., & Kunapuli, S. P. (2014). PDK1 selectively phosphorylates Thr(308) on Akt and contributes to human platelet functional responses. Thrombosis and haemostasis, 111(3), 508-517. doi: https://doi.org/10.1160/TH13-06-0484.
28. Aldroubi, B. G., Najjar, J. A., Youssef, T. S., Rizk, C. E., Abuamreh, B. A. M., Aramouni, K., Ghadieh, H. E., & Najjar, S. M. (2024). Cell-specific regulation of insulin action and hepatic fibrosis by CEACAM1. Metabolism and target organ damage, 4(4), 34. doi: https://doi.org/10.20517/mtod.2024.48.
29. Lee, J.-H., & Lee, J. (2022). Endoplasmic Reticulum (ER) Stress and Its Role in Pancreatic β-Cell Dysfunction and Senescence in Type 2 Diabetes. International Journal of Molecular Sciences, 23(9), 4843. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23094843.
30. Zhang, Y., Lin, S., Yao, J., Cai, W., Chen, H., Aierken, A., Wang, Z., & Song, W. (2023). XBP1 splicing contributes to endoplasmic reticulum stress-induced human islet amyloid polypeptide up-regulation. Genes & diseases, 11(5), 101148. doi: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.101148.
31. Chakravarthi, S., Jessop, C. E., & Bulleid, N. J. (2006). The role of glutathione in disulphide bond formation and endoplasmicreticulum-generated oxidative stress. EMBO reports, 7(3), 271-275. doi: https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400645.
32. Zhu, Y. Y., Zhang, Q., Jia, Y. C., Hou, M. J., & Zhu, B. T. (2024). Protein disulfide isomerase plays a crucial role in mediating chemicallyinduced, glutathione depletion-associated hepatocyte injury in vitro and in vivo. Cell communication and signaling : CCS, 22(1), 431. doi: https://doi.org/10.1186/s12964-024-01798-1.
33. Najjar S. M. (2002). Regulation of insulin action by CEACAM1. Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 13(6), 240-245. doi: https://doi.org/10.1016/s1043-2760(02)00608-2.
34. Hill, E., van Der Kaay, J., Downes, C. P., & Smythe, E. (2001). The role of dynamin and its binding partners in coated pit invagination and scission. The Journal of cell biology, 152(2), 309-323. doi: https://doi.org/10.1083/jcb.152.2.309.
35. Authier, F., Metioui, M., Fabrega, S., Kouach, M., & Briand, G. (2002). Endosomal proteolysis of internalized insulin at the C-terminal region of the B chain by cathepsin D. The Journal of biological chemistry, 277(11), 9437-9446. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M110188200.
36. Ponce-Lopez T. (2025). Peripheral Inflammation and Insulin Resistance: Their Impact on Blood-Brain Barrier Integrity and Glia Activation in Alzheimer’s Disease. International journal of molecular sciences, 26(9), 4209. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26094209.
37. Dangelmaier, C., Manne, B. K., Liverani, E., Jin, J., Bray, P., & Kunapuli, S. P. (2014). PDK1 selectively phosphorylates Thr(308) on Akt and contributes to human platelet functional responses. Thrombosis and haemostasis, 111(3), 508-517. doi: https://doi.org/10.1160/TH13-06-0484.
38. Onyango A. N. (2022). Excessive gluconeogenesis causes the hepatic insulin resistance paradox and its sequelae. Heliyon, 8(12), e12294. doi: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e12294.
39. Ghadieh, H., Russo, L., Muturi, H., Ghanem, S., Manaserh, I., Noh, H. L., Suk, S., Kim, J., Gatto-Weis, C., Hill, J., & Najjar, S. (2019). SAT-151 Hyperinsulinemia-Driven Progressive Metabolic Dysfunction in Male Mice with Liver-Specific CEACAM1 Deletion. Journal of the Endocrine Society, 3(Suppl 1), SAT-151. doi: https://doi.org/10.1210/js.2019-SAT-151.
40. Lee, W. The CEACAM1 expression is decreased in the liver of severely obese patients with or without diabetes. Diagn Pathol 6, 40 (2011). doi: https://doi.org/10.1186/1746-1596-6-40.
41. Yecies, J. L., Zhang, H. H., Menon, S., Liu, S., Yecies, D., Lipovsky, A. I., Gorgun, C., Kwiatkowski, D. J., Hotamisligil, G. S., Lee, C. H., & Manning, B. D. (2011). Akt stimulates hepatic SREBP1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways. Cell metabolism, 14(1), 21-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.06.002.
42. Liu, Y., Yang, X., Zhou, J. et al. OSGEP regulates islet β-cell function by modulating proinsulin translation and maintaining ER stress homeostasis in mice. Nat Commun, 15, 10479 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/s41467-024-54905-8.
43. Lappi, A. K., & Ruddock, L. W. (2011). Reexamination of the role of interplay between glutathione and protein disulfide isomerase. Journal of molecular biology, 409(2), 238-249. doi: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2011.03.024.
44. Ghilarducci, K., Cabana, V. C., Harake, A., Cappadocia, L., & Lussier, M. P. (2022). Membrane Targeting and GTPase Activity of Rab7 Are Required for Its Ubiquitination by RNF167. International Journal of Molecular Sciences, 23(14), 7847. doi: https://doi.org/10.3390/ijms23147847.
45. Wang, T., Sun, L., Chen, C., Zhang, Y., He, B., Zhang, Y., Wang, Z., Xue, H., & Hao, Y. (2023). Phosphorylation at tyrosine 317 and 508 are crucial for PIK3CA/p110α to promote CRC tumorigenesis. Cell & bioscience, 13(1), 164. doi: https://doi.org/10.1186/s13578-023-01102-7.
46. Wang, L., Li, J., Tang, P., Zhu, D., Tai, L., Wang, Y., Miyata, T., Woodgett, J. R., & Di, L. J. (2025). GSK3β Deficiency Expands Obese Adipose Vasculature to Mitigate Metabolic Disorders. Circulation research, 136(1), 91-111. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.325187.
47. Chen, X., Shi, C., He, M. et al. Endoplasmic reticulum stress: molecular mechanism and therapeutic targets. Sig Transduct Target Ther, 8, 352 (2023). doi: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01570-w.
48. Kim, W. M., Huang, Y. H., Gandhi, A., & Blumberg, R. S. (2019). CEACAM1 structure and function in immunity and its therapeutic implications. Seminars in immunology, 42, 101296. doi: https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.101296.
49. Humphries, W. H., 4th, Szymanski, C. J., & Payne, C. K. (2011). Endo-lysosomal vesicles positive for Rab7 and LAMP1 are terminal vesicles for the transport of dextran. PloS one, 6(10), e26626. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026626.
50. Talbot, K., Wang, H. Y., Kazi, H., Han, L. Y., Bakshi, K. P., Stucky, A., Fuino, R. L., Kawaguchi, K. R., Samoyedny, A. J., Wilson, R. S., Arvanitakis, Z., Schneider, J. A., Wolf, B. A., Bennett, D. A., Trojanowski, J. Q., & Arnold, S. E. (2012). Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. The Journal of clinical investigation, 122(4), 1316-1338. doi: https://doi.org/10.1172/JCI59903.
51. Liu, L., Qi, X., Chen, Z., Shaw, L., Cai, J., Smith, L. H., Grant, M. B., & Boulton, M. E. (2013). Targeting the IRE1α/XBP1 and ATF6 arms of the unfolded protein response enhances VEGF blockade to prevent retinal and choroidal neovascularization. The American journal of pathology, 182(4), 1412-1424. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.12.020.
52. Sims, E. K., Geyer, S. M., Long, S. A., & Herold, K. C. (2023). High proinsulin:C-peptide ratio identifies individuals with stage 2 type 1 diabetes at high risk for progression to clinical diagnosis and responses to teplizumab treatment. Diabetologia, 66(12), 2283-2291. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-023-06003-5.
53. Patarrão, R. S., Meneses, M. J., Ghadieh, H. E., Herrera, L., Duarte, S., Ribeiro, R. T., Raposo, J. F., Schmitt, V., Singer, B. B., Gastaldelli, A., Penha-Gonçalves, C., Najjar, S. M., & Macedo, M. P. (2024). Insights into circulating CEACAM1 in insulin clearance and disease progression: Evidence from the Portuguese PREVADIAB2 study. European journal of clinical investigation, 54 Suppl 2(Suppl 2), e14344. doi: https://doi.org/10.1111/eci.14344.
54. Al-Share, Q. Y., DeAngelis, A. M., Lester, S. G., Bowman, T. A., Ramakrishnan, S. K., Abdallah, S. L., Russo, L., Patel, P. R., Kaw, M. K., Raphael, C. K., Kim, A. J., Heinrich, G., Lee, A. D., Kim, J. K., Kulkarni, R. N., Philbrick, W. M., & Najjar, S. M. (2015). Forced Hepatic Overexpression of CEACAM1 Curtails Diet-Induced Insulin Resistance. Diabetes, 64(8), 2780-2790. doi: https://doi.org/10.2337/db14-1772.
55. Russo, L., Muturi, H. T., Ghadieh, H. E., Ghanem, S. S., Bowman, T. A., Noh, H. L., Dagdeviren, S., Dogbey, G. Y., Kim, J. K., Heinrich, G., & Najjar, S. M. (2017). Liver-specific reconstitution of CEACAM1 reverses the metabolic abnormalities caused by its global deletion in male mice. Diabetologia, 60(12), 2463-2474. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-017-4432-y.
56. Horst, A. K., Najjar, S. M., Wagener, C., & Tiegs, G. (2018). CEACAM1 in Liver Injury, Metabolic and Immune Regulation. International journal of molecular sciences, 19(10), 3110. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19103110.
57. Ghadieh, H. E., Russo, L., Muturi, H. T., Ghanem, S. S., Manaserh, I. H., Noh, H. L., Suk, S., Kim, J. K., Hill, J. W., & Najjar, S. M. (2019). Hyperinsulinemia drives hepatic insulin resistance in male mice with liver-specific Ceacam1 deletion independently of lipolysis. Metabolism: clinical and experimental, 93, 33-43. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2019.01.008.
58. Najjar, S. M., & Russo, L. (2014). CEACAM1 loss links inflammation to insulin resistance in obesity and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Seminars in immunopathology, 36(1), 55-71. doi: https://doi.org/10.1007/s00281-013-0407-3.
59. Zaidi, S., Asalla, S., Muturi, H. T., Russo, L., Abdolahipour, R., Belew, G. D., Iglesias, M. B., Feraudo, M., Leon, L., Kuo, E., Liu, X., Kumarasamy, S., Ghadieh, H. E., Gatto-Weis, C., Zarrinpar, A., Duarte, S., & Najjar, S. M. (2024). Loss of CEACAM1 in hepatocytes causes hepatic fibrosis. European journal of clinical investigation, 54(7), e14177. doi: https://doi.org/10.1111/eci.14177.
60. Zaidi S, Asalla S, Muturi HT, et al. Loss of CEACAM1 in hepatocytes causes hepatic fibrosis. Eur J Clin Invest. 2024; 54:e14177. doi: https://doi.org/10.1111/eci.14177.
61. Pivovarova, O., Bernigau, W., Bobbert, T., Isken, F., Möhlig, M., Spranger, J., Weickert, M. O., Osterhoff, M., Pfeiffer, A. F., & Rudovich, N. (2013). Hepatic insulin clearance is closely related to metabolic syndrome components. Diabetes care, 36(11), 3779-3785. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-1203.
62. Heinrich, G., Ghadieh, H. E., Ghanem, S. S., Muturi, H. T., Rezaei, K., Al-Share, Q. Y., Bowman, T. A., Zhang, D., Garofalo, R. S., Yin, L., & Najjar, S. M. (2017). Loss of Hepatic CEACAM1: A Unifying Mechanism Linking Insulin Resistance to Obesity and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Frontiers in endocrinology, 8, 8. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00008.
63. Horst, A. K., Najjar, S. M., Wagener, C., & Tiegs, G. (2018). CEACAM1 in Liver Injury, Metabolic and Immune Regulation. International Journal of Molecular Sciences, 19(10), 3110. doi: https://doi.org/10.3390/ijms19103110.
64. Raiborg, C., Bache, K. G., Mehlum, A., Stang, E., & Stenmark, H. (2001). Hrs recruits clathrin to early endosomes. The EMBO journal, 20(17), 5008-5021. doi: https://doi.org/10.1093/emboj/20.17.5008.
65. Ipsen, D. H., Lykkesfeldt, J., & Tveden-Nyborg, P. (2018). Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 75(18), 3313-3327. doi: https://doi.org/10.1007/s00018-018-2860-6.
66. Heeren, J., & Scheja, L. (2021). Metabolic-associated fatty liver disease and lipoprotein metabolism. Molecular metabolism, 50, 101238. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2021.101238.
67. Liu, M., Weiss, M. A., Arunagiri, A., Yong, J., Rege, N., Sun, J., Haataja, L., Kaufman, R. J., & Arvan, P. (2018). Biosynthesis, structure, and folding of the insulin precursor protein. Diabetes, obesity & metabolism, 20 Suppl 2(Suppl 2), 28-50. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13378.
68. Asare-Bediako, I., Paszkiewicz, R. L., Kim, S. P., Woolcott, O. O., Kolka, C. M., Burch, M. A., Kabir, M., & Bergman, R. N. (2018). Variability of Directly Measured First-Pass Hepatic Insulin Extraction and Its Association With Insulin Sensitivity and Plasma Insulin. Diabetes, 67(8), 1495-1503. doi: https://doi.org/10.2337/db17-1520.
69. Nittka, S., Böhm, C., Zentgraf, H., & Neumaier, M. (2008). The CEACAM1-mediated apoptosis pathway is activated by CEA and triggers dual cleavage of CEACAM1. Oncogene, 27(26), 3721-3728. doi: https://doi.org/10.1038/sj.onc.1211033.
70. Riahi, Y., Israeli, T., Cerasi, E., & Leibowitz, G. (2018). Effects of proinsulin misfolding on β-cell dynamics, differentiation and function in diabetes. Diabetes, obesity & metabolism, 20 Suppl 2, 95-103. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13379.
71. Rajpal, G., Schuiki, I., Liu, M., Volchuk, A., & Arvan, P. (2012). Action of protein disulfide isomerase on proinsulin exit from endoplasmic reticulum of pancreatic β-cells. The Journal of biological chemistry, 287(1), 43-47. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.C111.279927.
72. Fu, J., Gao, J., Liang, Z., & Yang, D. (2020). PDI-Regulated Disulfide Bond Formation in Protein Folding and Biomolecular Assembly. Molecules (Basel, Switzerland), 26(1), 171. doi: https://doi.org/10.3390/molecules26010171.
73. Akl MM, Ahmed A. Sulfur-Dependent Disulfide Bond Disruption in Insulin Resistance: A Hypothesis. Advanced Pharmaceutical Bulletin, doi: https://doi.org/10.34172/apb.025.46067.
74. Ong, G., Ragetli, R., Mnich, K. et al. IRE1 signaling increases PERK expression during chronic ER stress. Cell Death Dis 15, 276 (2024). doi: https://doi.org/10.1038/s41419-024-06663-0.
75. Cramer, C. N., Hubálek, F., Brand, C. L., Helleberg, H., Kurtzhals, P., & Sturis, J. (2024). Chain splitting of insulin: an underlying mechanism of insulin resistance?. npj metabolic health and disease, 2(1), 38. doi: https://doi.org/10.1038/s44324-024-00042-1.
76. Ballatori, N., Krance, S. M., Notenboom, S., Shi, S., Tieu, K., & Hammond, C. L. (2009). Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases. Biological chemistry, 390(3), 191-214. doi: https://doi.org/10.1515/BC.2009.033.
77. Pina, A. F., Borges, D. O., Meneses, M. J., Branco, P., Birne, R., Vilasi, A., & Macedo, M. P. (2020). Insulin: Trigger and Target of Renal Functions. Frontiers in cell and developmental biology, 8, 519. doi: https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00519.
78. Uehara, K., Sostre-Colón, J., Gavin, M., Santoleri, D., Leonard, K. A., Jacobs, R. L., & Titchenell, P. M. (2022). Activation of Liver mTORC1 Protects Against NASH via Dual Regulation of VLDL-TAG Secretion and De Novo Lipogenesis. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 13(6), 1625-1647. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2022.02.015.
79. Choi, S. H., & Ginsberg, H. N. (2011). Increased very low density lipoprotein (VLDL) secretion, hepatic steatosis, and insulin resistance. Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 22(9), 353-363. doi: https://doi.org/10.1016/j.tem.2011.04.007.
80. Vetrano, E., Rinaldi, L., Mormone, A., Giorgione, C., Galiero, R., Caturano, A., Nevola, R., Marfella, R., & Sasso, F. C. (2023). Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), Type 2 Diabetes, and Non-viral Hepatocarcinoma: Pathophysiological Mechanisms and New Therapeutic Strategies. Biomedicines, 11(2), 468. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines11020468.
Выпуск
Другие статьи выпуска
В последние десятилетия правительство РФ поставило задачу по улучшению демографической ситуации в стране. Поэтому врач акушер-гинеколог обращает особое внимание на пациенток репродуктивного возраста, нарушения репродуктивной системы у которых могут приводить к невозможности наступления беременности и развитию бесплодия. Нарушения менструального цикла (НМЦ) — это проявление различных патологических состояний, связанных не только с нарушениями в женской половой системе, но и с общими системными и эндокринными заболеваниями. С 80-х годов XX века частота НМЦ выросла более чем в 7 раз. НМЦ характеризуются изменением цикличности, продолжительности и объема менструальной кровопотери. Врач акушер-гинеколог, к которому первично обращается женщина в репродуктивном периоде с НМЦ, должен не только составить план обследования пациентки, но самое главное — подробно собрать анамнез, включая характеристику физического состояния, спортивный анамнез, пищевые привычки, прием лекарственных препаратов, в том числе витаминов и биологически активных добавок, проанализировать связь НМЦ с эпигенетическими факторами жизни женщины. Частота НМЦ при наличие эндокринного заболевания составляет до 35% и требует направления пациентки к врачу-эндокринологу для компенсации эндокринопатии.
ОБОСНОВАНИЕ. Парадигма комбинированного лечения дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) существует с середины прошлого столетия и включает тиреоидэктомию и терапию радиоактивным йодом (РЙТ), после которых назначается супрессивная терапия. Комбинированное лечение улучшает прогноз, особенно у пациентов с высоким риском рецидива ДРЩЖ, однако может быть сопряжено с развитием различных осложнений, в том числе со стороны женской репродуктивной системы.
ЦЕЛЬ. Оценка и сравнительный анализ функции яичников и овариального резерва (ОР) с использованием антимюллерова гормона (АМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2) и эстрона (Е1) у женщин репродуктивного возраста, получивших комбинированное лечение по поводу ДРЩЖ, и у здоровых женщин той же возрастной группы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В одноцентровом одномоментном сравнительном исследовании проанализированы клинико-морфологические, анамнестические и лабораторные параметры у пациенток, прошедших тиреоидэктомию и один курс РЙТ по поводу ДРЩЖ, и у здоровых женщин.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включено 97 женщин в возрасте от 18 до 40 лет: 67 женщин с ДРЩЖ с медианой возраста 31 год [26; 36], прошедших комбинированное лечение по поводу заболевания, а также 30 здоровых женщин в группу сравнения с медианой возраста 30 лет [28; 35]. Частота нарушения менструального цикла составила 33% у пациенток с ДРЩЖ и 13% у здоровых женщин. При сравнении результатов гормонального обследования не выявлено различий в уровнях ФСГ, ЛГ, ПРЛ, Е1 и Е2 между группами. Уровень АМГ стал единственным параметром, значимо отличающимся у пациенток с ДРЩЖ и у здоровых женщин — 2,49 нг/мл [1,1; 3,3] и 3,6 нг/мл [2,62; 4,18] соответственно (Р<0,004). У 18 (27%) пациенток с ДРЩЖ уровень АМГ был ниже 1,2 нг/мл, в группе здоровых женщин — в одном случае. Предикторами снижения уровня АМГ<1,2 нг/мл стали возраст женщины на момент РЙТ и возраст на момент обследования на фоне супрессивной терапии после комбинированного лечения, с помощью индекса Юдена определены пороговые значения в 31 год и 33 года соответственно.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Уровень АМГ значимо ниже у пациенток с ДРЩЖ, прошедших комбинированное лечение, по сравнению со здоровыми женщинами той же возрастной группы, при этом возраст на момент РЙТ 31 год и старше, а также возраст на момент обследования 33 года и старше ассоциированы с низким ОР после комбинированного лечения ДРЩЖ.
ОБОСНОВАНИЕ. Гипопаратиреоз (ГПТ) и псевдогипопаратиреоз (ПГПТ) — редкие, преимущественно генетически обусловленные заболевания у детей, проявляющиеся гипокальциемией и гиперфосфатемией. ГПТ и ПГПТ имеют схожие осложнения: кальцификация головного мозга и хрусталика. При ГПТ также наблюдается повышенный риск развития нефрокальциноза. Данные о частоте и структуре осложнений у детей в России ограничены, а сравнительные исследования отсутствуют.
ЦЕЛЬ. Сравнить частоту хронических осложнений и определить факторы, ассоциированные с их развитием, у детей с ПГПТ и врожденными формами ГПТ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Ретроспективное исследование с проспективным компонентом включало 135 детей с ПГПТ и врожденными формами ГПТ. Оценены результаты лабораторно-инструментальных исследований.
РЕЗУЛЬТАТЫ. У 82% детей выявлено хотя бы одно осложнение, ассоциированное с гипопаратиреозом (ГПТ) и псевдогипопаратиреозом (ПГПТ). Нефрокальциноз обнаруживался наиболее часто у пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом (АПС) 1-го типа (67%) и с аутосомно-доминантной гипокальциемией (АДГ) 1-го типа (62%) и гораздо реже у пациентов с ПГПТ (22%) и неуточненными формами ГПТ (18%). Продолжительность заболевания и длительность терапии активными аналогами витамина D и препаратами кальция была достоверно дольше у пациентов с нефрокальцинозом (p<0,001). Установлена ассоциация нефрокальциноза с катарактой (р=0,005). Гиперкальциурия на фоне медикаментозной компенсации сохранялась у 60% пациентов и превалировала в группе с АПС 1-го типа и АДГ 1-го типа и не встречалась при ПГПТ (p<0,001). Достоверной связи между гиперкальциурией и развитием нефрокальциноза не получено (р=0,567). У 48,9% пациентов наблюдалось снижение рСКФ, соответствующее хронической болезни почек (ХБП) 2 стадии. Синдром Фара наблюдался в 76% случаев, преимущественно с поражением базальных ганглиев, а наличие минеральных отложений ассоциировалось с гиперфосфатемией (p=0,010). Катаракта и микронефролитиаз встречались реже (18,6% и 3,9% соответственно), без значимых различий между нозологическими формами. Чаще наблюдались помутнения кортикального (68%) и заднесубкапсулярного (41%) слоев хрусталика. Длительность заболевания была выше в группе с катарактой (p=0,018).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Среди осложнений у детей наиболее часто регистрировались нефрокальциноз, гиперкальциурия и синдром Фара. Почечные осложнения преимущественно встречались у пациентов с АПС 1-го типа и АДГ 1-го типа. Гиперкальциурия сохранялась даже при оптимальных уровнях сывороточного кальция у большинства пациентов.
ОБОСНОВАНИЕ. Сахарный диабет 1 типа (СД1) — хроническое аутоиммунное заболевание, развивающееся в результате деструкции β-клеток поджелудочной железы с формированием инсулиновой недостаточности, маркером которой является уровень С-пептида. Секреция С-пептида исследовалась в диагностическом, прогностическом и терапевтическом аспектах у пациентов с уже манифестированным СД1. Состояние инсулиновой секреции, оцениваемой по уровню С-пептида на доклинической стадии заболевания, остается наименее изученным вопросом.
ЦЕЛЬ. Целью настоящего исследования была оценка возможности прогнозирования развития СД1 у здоровых сибсов на основании динамики концентрации С-пептида.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено многоцентровое проспективное продольное исследование с участием 532 человек. Медиана наблюдения — 5,6 года. Группа 1 (n=325) включала детей в возрасте от 0 до 18 лет с впервые выявленным СД1, группа 2 (n=201) — здоровых братьев и сестер (сибсы), не заболевших СД1 до момента окончания исследования, группа 3 (n=6) — здоровых сибсов, заболевших до завершения исследования. Всем участникам выполнено динамическое исследование анализа крови на С-пептид методом твердофазного хемилюминесцентного иммyноанализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В группе 1 и 3 фактическая медиана концентрации исходного уровня С-пептида находилась ниже референсных значений: 0,31 нг/мл [95% ДИ 0,10–1,39] и 0,56 нг/мл [95% ДИ 0,32–0,85] соответственно, в группе 2 она соответствовала нижней границе референсных значений: 0,88 нг/мл [95% ДИ 0,28–2,69]. Наблюдаемые различия были статистически значимы для групп 1 и 2 (χ2=168,29, df=1, p<0,001) и для групп 2 и 3 (χ2=4,2292, df=1, p=0,040). При регрессионном моделировании обнаружена нелинейная положительная зависимость концентрации С-пептида от возраста. В любой возрастной категории медиана инициальной концентрации С-пептида в группах 1 и 3 была ниже, а в группе 2 выше среднего уровня (Intercept), характерного для когорты конкретного возраста. Ассоциация концентрации С-пептида и времени с момента начала наблюдения была статистически значимой (p<0,05) и разнонаправленной: со временем концентрация снижалась в группах 1 и 3 и возрастала в группе 2.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Измерение исходного уровня С-пептида с последующим его динамическим контролем может быть дополнительным скрининговым инструментом для прогнозирования развития СД1 у здоровых сибсов.
ОБОСНОВАНИЕ. Ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2) являются широко распространенными метаболическими нарушениями. Окситоцин, известный нейропептид, в последние годы рассматривается как потенциальный регулятор энергетического обмена, аппетита и чувствительности к инсулину.
ЦЕЛЬ. Изучить взаимосвязь между уровнями окситоцина в крови и метаболическими показателями у пациентов с ожирением и недавно диагностированным СД2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 96 человек, разделенных на группы с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ, n=48) и с впервые выявленным СД2 (n=48). Каждая группа подразделялась на подгруппы с нормальным весом и ожирением. Измерялись антропометрические параметры, показатели углеводного и липидного обменов, инсулин, гликированный гемоглобин (HbA1c), а также высокочувствительный С-реактивный белок. Инсулинорезистентность и функцию β-клеток оценивали с помощью модели
HOMA. РЕЗУЛЬТАТЫ. Уровни окситоцина были значительно ниже у пациентов с СД2 по сравнению с пацентами с НТГ (p<0,01), а также у лиц с ожирением по сравнению с имеющими нормальную массу тела (p<0,01). Низкий окситоцин отрицательно коррелировал с ИМТ, окружностью талии, HbA1c, глюкозой, инсулином, липидами и вч-СРБ, но положительно с функцией β-клеток. Множественная регрессия показала, что уровень глюкозы через 2 часа, ИМТ и общий холестерин являются независимыми предикторами снижения окситоцина.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У пациентов с ожирением и ранним СД2 выявлено значительное снижение циркулирующего окситоцина, ассоциированное с неблагоприятными метаболическими профилями. Эти результаты подчеркивают возможную роль окситоцина как биомаркера ранней метаболической дерегуляции и открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов.
Диабет является долгосрочным дорогостоящим заболеванием, которое повышает уязвимость людей к развитию тревожных расстройств. Следовательно, эффективное лечение тревожности при диабете может значительно улучшить общее лечение пациентов. В этой статье представлен сравнительный анализ трех алгоритмов машинного обучения, а именно логистической регрессии (LR), поддержки Векторный метод (SVM) и дерево решений (DT) для прогнозирования тревожности у диабетиков. Был использован марокканский набор данных, а для настройки гиперпараметров использовался метод поиска по сетке.
Полученные результаты демонстрируют многообещающие показатели эффективности алгоритмов. Алгоритм «Дерево решений» показал самую высокую точность, достигнув впечатляющих 96 % при прогнозировании тревожности у пациентов с диабетом. Алгоритм «Метод опорных векторов» показал точность 69 %, а алгоритм «Логистическая регрессия» — 61 %. Эти результаты дают ценную информацию для дальнейших исследований, направленных на совершенствование моделей прогнозирования.
В заключение отметим, что исследование демонстрирует потенциал алгоритмов машинного обучения в прогнозировании тревожных расстройств у пациентов с диабетом. Высокая точность, продемонстрированная моделью «Дерево решений», указывает на ее потенциал в качестве надежного инструмента в клинических условиях. Для подтверждения этих результатов и изучения применимости этих моделей в реальных сценариях необходимы дальнейшие исследования. Это в конечном итоге позволит улучшить лечение и качество жизни людей с диабетом и сопутствующими тревожными расстройствами.
ОБОСНОВАНИЕ. Точная оценка основного обмена (ОО) у пациентов с ожирением и избыточной массой тела является ключевым компонентом персонализированного подбора калорийности питания и физической активности. Несмотря на то, что непрямая респираторная калориметрия (НРК) признана золотым стандартом определения энергетических затрат покоя, в клинической практике преимущественно используются расчетные формулы, точность которых у лиц с ожирением остается ограниченной и вариабельной.
ЦЕЛЬ. Сравнить точность оценки ОО с использованием различных предсказательных формул и метода НРК у взрослых пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено открытое одномоментное сравнительное исследование у взрослых пациентов с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м². Основной обмен определяли методом НРК (Cosmed K5) и рассчитывали с использованием восьми распространенных расчетных формул. Композиционный состав тела оценивали методом биоимпедансного анализа (БИА). Для оценки точности применяли среднюю абсолютную ошибку (MAE), среднюю абсолютную процентную ошибку (MAPE), корень средней квадратичной ошибки (RMSE), коэффициент корреляции Пирсона и анализ Бланда-Альтмана. РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включены 293 пациента (111 мужчин и 182 женщины) с медианой ИМТ 38,3 [32,9; 44,0] кг/м². Медиана ОО, измеренного методом НРК, составила 1964,5 [1570,8; 2370,5] ккал/сут. Все проанализированные расчетные формулы характеризовались значительной индивидуальной погрешностью: средняя абсолютная процентная ошибка превышала 15% более чем у 50% пациентов. Наименьшее среднее смещение относительно измеренного значения отмечалось для формул Roza–Shizgal, WHO (Schofield) и Harris–Benedict, однако даже они демонстрировали широкие границы согласия по данным анализа Бланда–Альтмана. Точность всех формул снижалась с увеличением возраста и степени ожирения и была минимальной у пациентов с ИМТ≥40 и ≥50 кг/м². Формулы, основанные на безжировой массе тела, систематически недооценивали уровень ОО у пациентов с морбидным ожирением.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ни одна из распространенных расчетных формул не обеспечивает высокой индивидуальной точности оценки ОО у взрослых пациентов с ожирением. Даже формулы с минимальным средним смещением характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью и снижением точности при увеличении возраста и степени ожирения. НРК остается наиболее надежным методом определения энергетических потребностей, особенно у пациентов с морбидным ожирением.
СПРАВКА: аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) возникают в результате нарушения регуляции иммунной системы. К ним относятся тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса и др. Примерно у 3 % пациентов с тиреоидитом Хашимото может развиться орбитопатия. Заболевание глаз при тиреоидите (ЗГТ) — это органоспецифическая аутоиммунная реакция, которая в первую очередь поражает глаза и окружающие ткани. Цель этого клинического случая — представить редкое заболевание у пациентки, у которой через девять лет после постановки диагноза «тиреоидит Хашимото» развился экзофтальм.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: 45-летняя женщина обратилась в наше отделение с диагнозом «тиреоидит Хашимото» и гипотиреозом. Из анамнеза известно, что девять лет назад ей был поставлен диагноз «тиреоидит Хашимото», и все это время она принимала L-тироксин. Однако ее состояние оставалось некомпенсированным, и в прошлом году у нее развился двусторонний экзофтальм в качестве осложнения.
ВЫВОД: Экзофтальм чаще всего связан с болезнью Грейвса, одной из форм гипертиреоза. Однако он может возникать и у некоторых пациентов с тиреоидитом Хашимото, хотя и реже.
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект ферментов стероидогенеза коры надпочечников. В зависимости от варианта ферментного блока спектр клинических проявлений ВДКН варьирует от малосимптомных до потенциально фатальных нарушений. В обзоре представлен детальный анализ шести основных форм ВДКН (липоидная гиперплазия, дефициты HSD3B2, CYP17A1, CYP21A2, CYP11B1, POR) с углубленным описанием их молекулярных основ, патогенеза и характерных клинико-лабораторных проявлений.
Особое внимание уделено современным методам генетической диагностики ВДКН, включая анализ высокогомологичного локуса CYP21A2, пренатальную и преимплантационную диагностику. Детально описаны не только современные подходы к заместительной терапии, но и перспективные методы лечения: антагонисты рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона, генная терапия и клеточные технологии. Уникальность работы заключается в комплексном анализе заболевания от фундаментальных основ до прикладных аспектов ведения пациентов с учетом российских клинических реалий.
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — это самостоятельное прогрессирующее аутоиммунное заболевание органа зрения, чаще всего ассоциированное с болезнью Грейвса. Несмотря на то, что ритуксимаб применяется off-label при активной стероидорезистентной ЭОП, описаны случаи парадоксальной активации аутоиммунных процессов на фоне его применения. Мы представляем редкий случай манифестации ЭОП после химиотерапии бендамустином и ритуксимабом (BR) по поводу хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). У 73-летнего мужчины с 3-летним анамнезом болезни Грейвса через 2 недели после второго цикла BR-химиотерапии появились двусторонний экзофтальм, диплопия и снижение остроты зрения. Пациент не курил, радиойодтерапия не проводилась. При обследовании обнаружены высокие уровни антител к рецептору ТТГ, утолщение глазодвигательных мышц по данным МРТ орбит. Диагностирована активная фаза (CAS 6/6) среднетяжелой ЭОП (EUGOGO). Несмотря на два курса пульс-терапии метилпреднизолоном (суммарная доза — 12,2 г) и 10 ретробульбарных инъекций дексаметазона, заболевание прогрессировало до тяжелой степени, осложненной оптической нейропатией со снижением зрительных функций. Хотя у пациента была предрасположенность к аутоиммунным нарушениям, тесная временная связь с BR-терапией, быстрое прогрессирование и резистентность к глюкокортикоидам указывают на значимую роль химиотерапии в нарушении иммунного гомеостаза. Ритуксимаб-индуцированная деплеция В-клеток и синдром высвобождения цитокинов могли способствовать Т-клеточному воспалению в орбите, а бендамустин — усугубить состояние за счет лимфопении и нарушения иммунной толерантности. Данный клинический случай иллюстрирует потенциальную парадоксальную активацию аутоиммунного заболевания после BR-химиотерапии у предрасположенного пациента. Это определяет необходимость скрининга пациентов с сопутствующим аутоиммунным заболеванием щитовидной железы на наличие ЭОП до, во время и после BR-химиотерапии по поводу ХЛЛ. Необходимы дальнейшие исследования для верификации данного феномена.
Неонатальный скрининг на врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН) проводится в России с 2006 г. За 2015–2025 гг. скрининг охватил 15 546 274 новорожденных и позволил выявить 1871 ребенка с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы. Средняя частота выявляемости составила 1:8309 (0,012% или 1,20 на 10 000 в год) с ежегодными колебаниями от 1,03 до 1,48 на 10 000 новорожденных в год. Установлена выраженная межрегиональная вариабельность заболеваемости: максимальные значения зафиксированы в Карачаево-Черкесской Республике (6,16/10 000 в год), Ленинградской области (4,04/10 000 в год) и Приморском крае (3,07/10 000 в год), среди федеральных округов лидирует Уральский (0,017% от всех скринированных новорожденных). Сроки диагностики обуславливают критические различия в исходах, включая риск развития кризов надпочечниковой недостаточности. Неонатальный скрининг подтверждает свою высокую эффективность, а выявленные региональные различия обосновывают необходимость дальнейших популяционно-генетических исследований для оптимизации медико-генетического консультирования.
Издательство
- Издательство
- НМИЦ ЭНДОКРИНОЛОГИИ
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 117292, город Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11
- Юр. адрес
- 117292, г Москва, Академический р-н, ул Дмитрия Ульянова, д 11
- ФИО
- Мокрышева Наталья Георгиевна (Директор )
- E-mail адрес
- nmic.endo@endocrincentr.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 6129852