Сахарный диабет 2-го типа (СД2), которым, по прогнозам, к 2045 году будут страдать 700 миллионов человек, может быть связан с предполагаемой физиологической осью, в которой нарушение клиренса инсулина в печени, опосредованное эндоцитозом CEACAM1, приводит к неправильному сворачиванию проинсулина. Это, в свою очередь, приводит к хронической гиперинсулинемии, усугубляющей СД2, ожирение и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). 50–80 % проинсулина, синтезируемого со скоростью ~6000 молекул в секунду, подвергается неправильному сворачиванию на 5–10 % из-за разрыва дисульфидных связей (B7-A7, B19-A20, A6-A11) в условиях стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР), усугубляемого истощением запасов глутатиона (GSH), что в первую очередь нарушает функцию протеиндисульфид-изомеразы (PDI), критически важную для синтеза инсулина. Печеночный клиренс включает Связывание CEACAM1, аутофосфорилирование тирозина 960 изоформы B рецептора инсулина (IR-B), образование везикул AP-2/клатрина/динамина, опосредованное Rab5 подкисление (pH 5,5), перемещение Rab7 и гидролиз лизосомального катепсина B/D при участии IR-B–IRS-1 тирозин 608–PI3K–PDK1–Akt (Ser473)–GSK3β. Стресс эндоплазматического ретикулума активирует реакцию на неправильно свернутые белки (UPR: IRE1α-XBP1, PERK-eIF2α, ATF6), повышая потребность в клиренсе. При нарушении клиренса неправильно свернутый проинсулин накапливается, вызывая гиперинсулинемию, которая способствует развитию инсулинорезистентности, активирует липолиз, опосредованный mTORC1 и SREBP-1c, и экспорт липопротеинов очень низкой плотности, а также способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени и ожирения, как это наблюдается у мышей с нокаутированным геном CEACAM1. Индекс клиренса инсулина в печени (HICI), рассчитываемый на основе 50-граммового теста с глюкозой, который дает результат соотношение С-пептид/инсулин <1, может диагностировать нарушение клиренса с большей чувствительностью, чем HOMA-IR. Новые инструменты, такие как крио-ЭМ и протеомика воротной вены, могут дать количественную оценку неправильно свернутых агрегатов и выявить связи с НАЖБП. Потенциальные терапевтические стратегии, включая усилители CEACAM1 и агонисты IR-B, могут быть нацелены на этот механизм выведения. Эта гипотеза подчеркивает важность печеночного клиренса инсулина как потенциального фактора инсулинорезистентности и его роль в заболеваниях, связанных с хронической гиперинсулинемией.