Статья: Клиническая и патогенетическая характеристика синдрома Аарскога–Скотта (2025)

Читать

Читать онлайн

Синдром Аарскога–Скотта относится к группе редких генетических (орфанных) болезней, характеризующихся преимущественным поражением длинных трубчатых и плоских костей черепа. Проявления синдрома многообразны, среди них наиболее часто встречаются умеренная задержка роста, пороки развития урогенитальной системы, задержка умственного развития, множественные аномалии лицевого черепа. Причиной синдрома Аарскога–Скотта являются мутации гена FGD1, расположенного в Х-хромосоме, что определяет высокий риск развития патологии у лиц мужского пола. Ген FGD1 кодирует одноименный белок, который функционирует как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов и служит специфическим активатором ГТФазы CDC42. Через свой основной эффектор CDC42 FGD1 регулирует множество клеточных процессов, включая экспрессию генов, клеточную дифференцировку, поляризацию клеток, транспорт белков и организацию внутриклеточного цитоскелета. Цель обзора – представить данные об этиологии, патогенезе, разнообразии клинических проявлений синдрома, предполагаемых механизмах патогенеза. Наряду с этим освещены важные аспекты, связанные с этой редкой генетической болезнью.

Ключевые фразы: синдром аарскога–скотта, аномалии развития костной ткани, белок fgd1

Автор (ы): Егоров Михаил Вячеславович, Михалева Людмила Михайловна, Ильичев Александр Владимирович

Журнал: КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ

Предпросмотр статьи

Идентификаторы и классификаторы

SCI: Биология
УДК: 616-007.17. Дистрофия. Дисплазия

Для цитирования:

ЕГОРОВ М. В., МИХАЛЕВА Л. М., ИЛЬИЧЕВ А. В. КЛИНИЧЕСКАЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА ААРСКОГА–СКОТТА // КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ. 2025. № 6, ТОМ 14

Текстовый фрагмент статьи

На основе углубленного клинического обследования девяти пациентов из одной семьи норвежский педиатр и генетик Дагфинн Аарског в 1970 году описал новый клинический синдром, характеризующийся множественными структурными нарушениями развития скелета, аномалиями мочеполовой системы, и предположил генетическую природу его наследования [1]. Все обследованные им пациенты мужского пола имели сходную клиническую картину в виде низкого роста, типичных изменений лица, умеренного птоза, гипертелоризма (широко поставленные глаза), широкого носа с расширенными и вывернутыми наружу ноздрями, длинным и широким носогубным желобком. Также у них отмечались генитальные аномалии, а у некоторых были диагностированы неопущенные яички. Наблюдение за пациентами выявило отставание в костном возрасте обследованных детей и снижение максимального роста у взрослых мужчин до 159 см при среднем популяционном росте 176±3 см. Сходный клинический синдром с акромелическим типом задержки роста был описан американским генетиком Чарльзом Скоттом и впоследствии выделен в отдельную нозологическую форму – АСС (Аарскога–Скотта синдром) [2]. В медицинской номенклатуре фациогенитальная дисплазия закрепилась под названиями синдром Аарскога–Скотта (Aarskog–Scott syndrome, Facio-digito-genital dysplasia, Faciogenital dysplasia, shawl scrotum syndrome, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 3005400). Клиническая картина болезни наиболее отчетливо выражена у лиц мужского пола, однако некоторые проявления синдрома также отмечаются у женщин, которые выступают в качестве носителей мутантного гена [3]. АСС является Х-сцепленным, клинически и генетически гетерогенным заболеванием [1–7]. Выраженность клинических проявлений вариабельна у разных пациентов и не зависит от типа генной мутации [8]. Использование пренатальной ультразвуковой диагностики также возможно, такой подход основан на выявлении дефектов костей, позвоночника, гипертелоризма в семейном анамнезе [9–11].

Список литературы

1. Aarskog D. A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies. J Pediatr. 1970;77(5):856-61. DOI: 10.1016/s0022-3476(70)80247-5.
2. Scott CI. Unusual facies, joint hypermobility, genital anomaly and short stature: a new dysmorphic syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser. 1971;7(6):240-6. PMID: 5173168.
3. Orrico A, Galli L, Obregon MG, de Castro Perez MF, Falciani M, Sorrentino V. Unusually severe expression of craniofacial features in Aarskog-Skott syndrome due to a novel truncating mutation of the FGD1 gene. Am J Med Genet A. 2007;143A(1):58-63. DOI: 10.1002/ajmg.a.31562.
4. Orrico A, Galli L, Buoni S, Hayek G, Luchetti A, Lorenzini S et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and variable clinical expression of Aarskog-Skott syndrome due to a novel FGD1 gene mutation (R408Q). Am J Med Genet A. 2005;135(1):99-102. DOI: 10.1002/ajmg.a.30700.
5. Orrico A, Galli L, Cavaliere ML, Caravelli L, Fryns JP, Crushed E et al. Phenotypic and molecular characterisation of the Aarskog-Scott syndrome: a survey of the clinical variability in light of FGD1 mutation analysis in 46 patients. Eur J Hum Gen. 2004;12(1):16-23. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201081.
6. Orrico A, Galli L, Clayton-Smith J, Fryns JP. Clinical utility gene card for: Aarskog-Skott syndrome (faciogenital dysplasia). Eur J Hum Genet. 2011;19(11). DOI: 10.1038/ejhg.2011.108.
7. Orrico A, Galli L, Clayton-Smith J, Fryns JP. Clinical utility gene card for: Aarskog-Skott syndrome (faciogenital dysplasia) - update 2015. Eur J Hum Genet. 2015;23(4). DOI: 10.1038/ ejhg.2014.178.
8. Zanetti Drumond V, Sousa Salgado L, Sousa Salgado C, Oliveira VAL, de Assis EM, Campos Ribeiro M et al. The prevalence of clinical features in patients with Aarskog-Scott syndrome and assessment of genotype-phenotype correlation: a systematic review. Genet Res (Camb). 2021;2021:6652957. DOI: 10.1155/2021/6652957.
9. Orrico A, Galli L, Faivre L, Clayton-Smith J, Azzarello-Burri SM, Hertz JM et al. Aarskog-Scott syndrome: clinical update and report of nine novel mutations of the FGD1 gene. Am J Med Genet A. 2010;152A(2):313-8. DOI: 10.1002/ajmg. a.33199.
10. Bae GY, Kim MS, Kim JY, Jang JH, Lee SM, Cho SY et al. The first Korean family with Aarskog-Scott syndrome harboring a novel mutation in FGD1 diagnosed via targeted gene panel sequencing. Ann Clin Lab Sci. 2020;50(5):691-8. PMID: 33067218.
11. Orrico A, Galli L, Falciani M, Bracci M, Cavaliere ML, Rinaldi MM et al. A mutation in pleckstrin homology (PH) domain of the FGD1 gene in an Italian family with faciogenital dysplasia (Aarskog-Skott syndrome). FEBS Lett. 2000;478(3):216-20. DOI: 10.1016/s0014-5793(00)01857-3.
12. Jeanne M, Ronce N, Remize S, Arpin S, Baujat G, Breton S et al. Aarskog-Scott syndrome: a clinical study based on a large series of 111 male patients with a pathogenic variant in FGD1 and management recommendations. J Med Genet. 2025;64(2):258-67. DOI: 10.1136/jmg-2022-108868.
13. Bottani A, Orrico A, Galli L, Karam O, Haenggeli CA, Ferey S et al. Unilateral focal polymicrogyria in a patient with classical Aarskog-Skott syndrome due to a novel missense mutation in an evolutionary conserved RhoGEF domain of the faciogenital dysplasia gene FGD1. Am J Med Genet A. 2007;143A(19):2334-8. DOI: 10.1002/ajmg.a.31733.
14. Xu M, Qi M, Zhou H, Yong J, Qiu H, Cong P et al. Familial syndrome resembling Aarskog syndrome. Am J Med Genet A. 2010;152A(8):2017-22. DOI: 10.1002/ajmg.a.33487.
15. Aly I, Chapman JR, Oskouian RJ, Loukas M, TubbsRS. Lumbar ribs: a comprehensive review. Childs Nerv Syst. 2016;32(5):781-5. DOI: 10.1007/s00381-015-2904-2.
16. Jones KL, Robinson LK, Bakhireva LN, Marintcheva G, Storojev V, Strahova A et al. Accuracy of the diagnosis of physical features of alcohol syndrome by pediatricians after specialized training. Pediatrics. 2006;118(6):e1734-8. DOI: 10.1542/ peds.2006-1037.
17. Pasteris NG, Cadle A, Logie LJ, Posterous ME, Schwartz CE, Stevenson RE et al. Isolation and characterization of the faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome) gene: a putative Rho/ Rac guanine nucleotide exchange factor. Cell. 1994;79(4): 669-78. DOI: 10.1016/0092-8674(94)90552-5.
18. Pasteris NG, Buckler J, Cadle AB, Gorski JL. Genomic organization of the faciogenital dysplasia (FGD1; Aarskog syndrome) gene. Genomics. 1997;43(3):390-4. DOI:10.1006/geno. 1997.4837.
19. Estrada L, Caron E, Gorski JL. Fgd1 , the CDC42 guanine nucleotide exchange factor responsible for faciogenital dysplasia, is localized to the subcortical actin cytoskeleton and Golgi membrane. Hum Mol Genet. 2001;10(5):485-95. DOI: 10.1093/ hmg/10.5.485.
20. Genot E, Daubon T, Sorrentino V, Buccione R. FGD1 as a central regulator of extracellular matrix remodelling-lessons from faciogenital dysplasia. J Cell Sci. 2012;125(Pt 14):3265-70. DOI: 10.1242/jcs.093419.
21. Zheng Y, Fischer DJ, Santos MF, Tigyi G, Pasteris NG, Gorski JL et al. The faciogenital dysplasia gene product FGD1 functions as a Cdc42Hs-specific guanine-nucleotide exchange factor. J Biol Chem. 1996;271(52):33169-72. DOI: 10.1074/jbc.271. 52.33169.
22. Gao L, Gorski JL, Chen CS. The Cdc42 guanine nucleotide exchange factor FGD1 regulates osteogenesis in human mesenchymal stem cells. A J Path. 2011;178(3):969-74. DOI: 10.1016/j. ajpath.2010.11.051.
23. Gorski JL, Estrada L, Hu C, Liu Z. Skeletal-specific expression of Fgd1 during bone formation and skeletal defects in faciogenital dysplasia (FGDY; Aarskog Syndrome). Dev Dyn. 2000;218(4): 573-86. DOI: 10.1002/1097-0177(2000)9999:9999<::AID-DVDY1015>3.0.CO;2-F.
24. Mionnet C, Bogliolo S, Arkowitz RA. Oligomerization regulates the localization of CDC24, the CDC42 activator in Saccharomyces cerivisiae. J Biol Chem. 2008;283(25):17515-30. DOI: 10.1074/jbc.M800305200.
25. Miyamoto Y, Yamauchi J, Itoh H. Src kinase regulates the activation of a novel FGD-1-related Cdc42 guanine nucleotide exchange factor in the signaling pathway from the endothelitn A receptor to JNK. J Biol Chem. 2003;278(32):29890-900. DOI: 10.1074/jbc.M301559200.
26. Daubon T, Buccione R, Genot E. The Aarskog-Scott syndrome protein Fgd1 regulates podosome formation and extracellular matrix remodeling in transforming growth factor P-stimulated aortic endothelial cells. Mol Cell Biol. 2011;31(22):4430-41. DOI: 10.1128/MCB.05474-11.
27. Gianotta M, Ruggiero C, Grossi M, Cancino J, Capitani M, Pulvirenti T et al. The KDEL receptor couples to Gaq/11 to activate Src kinases and regulate transport through the Golgi. EBMO J. 2012;31(13):2869-81. DOI: 10.1038/emboj.2012.134.
28. Hou P, Estrada L, Kinley AW, Parsons JT, Vojtek AB, Gorski JL. Fgd1, the Cdc42 GEF responsible for Faciogenital Dysplasia, directly interacts with cortactin and mAbp1 to modulate cell shape. Hum Mol Genet. 2003;12(16):1981-93. DOI: 10.1093/ hmg/ddg209.
29. Hayakawa M, Kitagawa H, Miyazawa K, Kitagawa M, Kikugawa K. The FWD1/p-Tr CP-mediated degradation pathway establishes a “turning off switch” of a Cdc42 guanine nucleotide exchange factor, FGD1. Genes Cells. 2005;10(3):241-51. DOI: 10.1111/j.1365-2443.2005.00834.x.
30. Adachi A, Kano F, Tsuboi T, Fujita M, Maeda Y, Murata M. Golgi-associated GSK3P regulates the sorting process of post-Golgi membrane trafficking. J Cell Sci. 2010;123(Pt 19): 3215-25. DOI: 10.1242/jcs.063941.
31. Etienne-Manneville S, Hall A. CDC42 regulates GSK-3P and adenomatous polyposis coli to control cell polarity. Nature. 2003;421(6924):753-6. DOI: 10.1038/nature01423.
32. Zou W, Greenblatt MB, Shim JH, Kant S, Zhai B, Lotinun S et al. MLK3 regulates bone development downstream of the faciogenital dysplasia protein FGD1 in mice. J Clin Invest. 2011;121(11):4383-92. DOI: 10.1172/JCI59041.
33. Egorov MV, Capestrano M, Vorontsova OA, Di Pentima A, Egorova AV, Mariggio S et al. Faciogenital dysplasia protein (FGD1) regulates export of cargo proteins from the Golgi complex via CDC42 activation. Mol Biol Cell. 2009;20(9):2413-.
34. DOI: 10.1091/mbc.e08-11-1136.
35. Назаренко Л.П. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Аарского. Москва, 2015. 16 с. Доступно по адресу: https://med-gen.ru/docs/recomend-aarskogo.pdf (получено 25.10.2015). Nazarenko L.
P. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of Aarskog syndrome. Moscow, 2015. 16 p. Available from: https://med-gen.ru/docs/recomend-aarskogo.pdf (accessed 25.10.2015).
36. Li S, Tian A, Wen Y, Gu W, Li W, Qiao X et al. FGD1 -related Aarskog-Scott syndrome: identification of four novel variations and a literature review of clinical and molecular aspects. Eur J Pediatr. 2024;183(5):2257-72. DOI: 10.1007/s00431-024-05484-9.
37. Braiotta F, Paglia M, Mummolo S. Aarskog-Scott syndrome (AAS): a case report. Eur J Paediatr Dent. 2023;24(3):238-40. DOI: 10.23804/ejpd.2023.1953.
38. Closs LQ, Tovo M, Dias C, Coradi DP, Vargas IA. Aarskog-Skott syndrome: a review and case report.Int J Clin Pediatr Dent. 2012;5(3):209-12. DOI: 10.5005/jp-journals-10005-1168.
39. Nouraei SM, Hasan A, Chaudhari MP, Dunning J. Aarskog syndrome with aortic root dilatation and sub-valvular aortic stenosis: surgical management.Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2005;4(1):47-8. DOI: 10.1510/icvts.2004.089672.

Выпуск

№ 6, Том 14 (2025)

Кол-во страниц: 80 страниц

Издательство

Издательство: РНЦХ
Регион: Россия, Москва
Почтовый адрес: 119435, Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., д.2
Юр. адрес: 119435, Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., д.2
ФИО: КОТЕНКО Константин Валентинович (Директор)
E-mail адрес: info@med.ru
Контактный телефон: +7 (749) 5708330
Сайт: https:/med.ru

Все права на тексты и товарные знаки принадлежат их законным владельцам. Подробнее...

Сайт https://scinetwork.ru (далее – сайт) работает по принципу агрегатора – собирает и структурирует информацию из публичных источников в сети Интернет, то есть передает полнотекстовую информацию о товарных знаках в том виде, в котором она содержится в открытом доступе.

Сайт и администрация сайта не используют отображаемые на сайте товарные знаки в коммерческих и рекламных целях, не декларируют своего участия в процессе их государственной регистрации, не заявляют о своих исключительных правах на товарные знаки, а также не гарантируют точность, полноту и достоверность информации.

Все права на товарные знаки принадлежат их законным владельцам!

Сайт носит исключительно информационный характер, и предоставляемые им сведения являются открытыми публичными данными.

Администрация сайта не несет ответственность за какие бы то ни было убытки, возникающие в результате доступа и использования сайта.

Спасибо, понятно.

Наведите камеру на QR-код, чтобы открыть моб. версию страницы.