Расширение спектра клинико-генетических характеристик дистального артрогрипоза 5-го типа, обусловленного гетерозиготными вариантами в гене PIEZO2 (2024)
Патогенные гетерозиготные варианты в гене PIEZO2 обусловливают возникновение дистального артрогрипоза
5-го типа – редкого аутосомно-доминантного заболевания, для которого характерно развитие врожденных контрактур,
офтальмопареза, птоза, а также дыхательных нарушений по рестриктивному типу. Представлены клинико‑генети‑
ческие характеристики 7 российских пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа, обусловленным ранее опи‑
санными и вновь выявленными нуклеотидными вариантами в гене PIEZO2. Показано, что наиболее тяжелые клиниче‑
ские проявления обнаружены у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами с.8238G>A (p.Trp274Ter)
и c.7095G>T (p.Trp2365Cys), в то время как у пациентов с другими ранее описанными вариантами с.8181_8183delAGA
(p.Glu2727del) и c.2134A>G (p.Met712Val) клинический фенотип выражен умереннее. Также отмечена динамика
формирования фенотипа. Показано, что по мере роста ребенка заболевание может прогрессировать и требует
мониторинга за данной группой пациентов.
Идентификаторы и классификаторы
Дистальный артрогрипоз (ДА) 5-го типа – редкое аутосомно-доминантное заболевание, возникающее в результате патогенных вариантов в гене PIEZO2 (piezo type mechanosensitive ion channel component 2 – компонент 2 механочувствительного ионного канала пьезо типа; OMIM: 613629). Ген расположен на хромосоме 18p11.22 и состоит из 52 экзонов. Размер его основного транскрипта (ENST00000503781.7) составляет 8259 п.н.
Белковый продукт гена состоит из 2752 аминокислот и является компонентом одного из механочувствительных неселективных катионных каналов, проницаемых для ионов кальция, который функционирует в дорсальных ганглиях, состоящих из гетерогенной группы периферических сенсорных нейронов и ограниченных типов эпителиальных клеток [1–4]. Канал открывается при воздействии различных механических стимулов, приводящих к растяжению и искривлению мембраны клеток, как следствие функционирования канала происходит преобразование механической энергии в электрические сигналы, т. е. механическая трансдукция [2, 5]. Известно, что механотрансдукция важна для таких биологических процессов, как сенсорное восприятие и эмбриональное развитие органов, которые опосредованы механочувствительностью проприоцепторов и способностью передавать информацию по нервным волокнам. Показано, что механическое взаимодействие между клетками и окружающей средой влияет также на скорость и направление миграции нейронов в эмбриональном периоде [6].
Список литературы
-
Coste B., Mathur J., Schmidt M. et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010; 330(6000):55-60. DOI: 10.1126/science.1193270
-
Coste B., Xiao B., Santos J.S. et al. Piezo proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels. Nature 2012;483(7388):176-81. DOI: 10.1038/nature10812 EDN: WNLFIZ
-
Wang L., Zhou H., Zhang M. et al. Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2. Nature 2019;573(7773):225-9. DOI: 10.1038/s41586-019-1505-8
-
Guo Y.R., MacKinnon R. Structure-based membrane dome mechanism for Piezo mechanosensitivity. Elife 2017;6:e33660. DOI: 10.7554/eLife.33660
-
Kefauver J.M., Ward A.B., Patapoutian A. Discoveries in structure and physiology of mechanically activated ion channels. Nature 2020;587(7835):567-76. DOI: 10.1038/s41586-020-2933-1
-
Felsenthal N., Zelzer E. Mechanical regulation of musculoskeletal system development. Development 2017;144:4271-83. DOI: 10.1242/dev.151266
-
McMillin M.J., Beck A.E., Chong J.X. et al. Mutations in PIEZO2 cause Gordon syndrome, Marden-Walker syndrome, and distal arthrogryposis type 5. Am J Hum Genet 2014;94(5):734-44.
-
Desai D., Stiene D., Song T., Sadayappan S. Distal arthrogryposis and lethal congenital contracture syndrome - an overview. Front Physiol 2020;11:689. DOI: 10.3389/fphys.2020.00689
-
Coste B., Houge G., Murray M.F. et al. Gain-of-function mutations in the mechanically activated ion channel PIEZO2 cause a subtype of distal athrogryposis. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(12):4667-72. DOI: 10.1073/pnas.1221400110
-
Маркова Т.В., Дадали Е.Л., Никитин С.С. и др. Клинико-генетические характеристики дистальных артрогрипозов, обусловленных мутациями в гене PIEZO2. Нервно-мышечные болезни 2021;11(2):48-55. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-48-55 EDN: JHKPGG
-
Sherlaw-Sturrock C.A., Willis T., Kiely N. et al. PIEZO2-related distal arthrogryposis type 5: Longitudinal follow-up of a threegeneration family broadens phenotypic spectrum, complications, and health surveillance recommendations for this patient group. Am J Med Genet A 2022;188(9):2790-5. DOI: 10.1002/ajmg.a.62868 EDN: NRDNEW
-
Xiong H., Yang J., Guo J. et al. Mechanosensitive Piezo channels mediate the physiological and pathophysiological changes in the respiratory system. Respir Res 2022;23(1):196. DOI: 10.1186/s12931-022-02122-6 EDN: OJZYRW
-
Ma Y., Zhao Y., Cai Z., Hao X. Mutations in PIEZO2 contribute to Gordon syndrome, Marden-Walker syndrome, and distal arthrogryposis: A bioinformatics analysis of mechanisms. Exp Ther Med 2019; 17(5):3518-24. DOI: 10.3892/etm.2019.7381
-
Monies D., Abouelhoda M., Assoum M. et al. Lessons learned from large-scale, first-tier clinical exome sequencing in a highly consanguineous population. Am J Hum Genet 2019;104(6):1182-201. DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.011
-
Haliloglu G., Becker K., Temucin C. et al. Recessive PIEZO2 stop mutation causes distal arthrogryposis with distal muscle weakness, scoliosis and proprioception defects. J Hum Genet 2017;62(4):497-501. DOI: 10.1038/jhg.2016.153
-
Delle Vedove A., Storbeck M., Heller R. et al. Biallelic loss of proprioception-related PIEZO2 causes muscular atrophy with perinatal respiratory distress, arthrogryposis, and scoliosis. Am J Hum Genet 2016;99(5):1206-16. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.09.019
Выпуск
Другие статьи выпуска
Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно-двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом ZTTK. Cиндром обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс-мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенсмутации, делеции участка или всего гена.
Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно-генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК-диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру.
В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs87), c.1531del (p.Thr511Glnfs9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.
Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома ZTTK целесообразно из-за выраженного клини
Патогенные нуклеотидные варианты во многих генетических локусах могут вызывать состояния, подобные церебральному параличу. Установление этиологического диагноза имеет важное клиническое значение для оптимального менеджмента заболевания и его лечения.
Представленный семейный случай демонстрирует клинический полиморфизм, ассоциированный с вариантами в гене EBF3, нарушающими регуляцию транскрипции. Описанный нами вариант c.703C>T (p.His235Tyr) в гене EBF3приводит к тяжелым двигательным и интеллектуальным нарушениям, имитирующим церебральный паралич.
Своевременное выявление моногенных заболеваний, скрывающихся под маской церебрального паралича, поможет в ранние сроки установить диагноз и провести медико-генетическое консультирование для профилактики повторных случаев в семье.
Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) является редким аутосомно-рецессивным нейрометаболическим заболеванием, приводящим к тяжелому комбинированному дефициту серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина. Оно манифестирует уже в раннем детском возрасте такими неспецифическими клиническими симптомами, как гипотония, двигательные расстройства (окулогирный криз, дистония, гипокинезия), задержка развития и вегетативные симптомы.
В настоящее время определены критерии диагностики дефицита AADC, а также возможные опции коррекции состояния пациентов. Однако зачастую неспецифичность симптомов приводит к существенной задержке в установлении диагноза или вовсе неверному диагностированию заболевания. Выявление пациентов с дефицитом AADC позволит улучшить их качество жизни благодаря возможному посиндромальному лечению, облегчить уход за ними и продлить жизнь. В отсутствие правильного диагноза дети с дефицитом AADC длительное время могут наблюдаться с диагнозом детского церебрального паралича или эпилепсии и получать терапию, которая не имеет лечебного
эффекта либо может приводить к ухудшению симптомов основного заболевания.
Одностимульная транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивным методом оценки состоятельности кортикоспинального тракта у детей с поражением центральной нервной системы. Применение транскраниальной магнитной стимуляции в ряде случаев сопряжено с развитием обратимых нежелательных явлений, наиболее грозным из которых считается провокация эпилептических приступов. В связи с этим важным аспектом является использование унифицированного опросника безопасности перед проведением процедуры. Корректная интерпретация результатов одностимульной транскраниальной магнитной стимуляции в детской популяции позволяет оценить степень повреждения кортикоспинальных проекций и спрогнозировать срок и объем реабилитационных
мероприятий.
Мышечная дистрофия Дюшенна – одна из самых распространенных наследственных миодистрофий с X-сцепленным рецессивным типом наследования. Развитие болезни обусловлено мутациями гена DMD, приводящими к отсутствию или нарушению функции кодируемого им белка дистрофина. Потеря дистрофина приводит к тяжелым дегенеративным процессам у пациентов, особенно в мышечных тканях, вызывающим нарушение функционирования мышц, утрату способности к самостоятельному перемещению, дыхательную недостаточность, кардиомиопатии и др. Усилия множества исследователей, разрабатывавших различные терапевтические подходы с момента описания заболевания в XIX веке до настоящего времени, не привели к возможности излечивать миодистрофию Дюшенна или хотя бы значительно повлиять на заболевание. Последнее стало возможно только с внедрением в терапию
глюкокортикостероидных препаратов. Их применение позволяет замедлить развитие болезни, продлить средний ожидаемый срок жизни до 30–40 лет, однако связано с серьезными осложнениями, негативно влияющими на ка‑
чество жизни пациентов. В последние десятилетия определенные надежды связаны с развитием этиотропной терапии миодистрофии Дю‑
шенна, направленной на восстановление функции гена DMD.
Цель исследования – оценка болевых ощущений после активации C-ноцицептора с помощью протокола трансдермальной синусоидальной стимуляции током и биопсии кожи.
Материалы и методы. В исследовании участвовали здоровые добровольцы в возрасте 20–30 лет (17 женщин и 18 муж‑чин), подписавшие информированное согласие.
Полусинусоидальные импульсы длительностью 0,5 с (1 Гц) генерировались при интенсивности от 0,2 до 1 мА с помощью стимулятора постоянного тока. Помимо стимуляции полусинусоидальными импульсами, также с помощью стимулятора постоянного тока (Digitimer Ltd, Уэлин-Гарден-Сити, Великобритания) под управлением системы DAPSYS 8 (www.dapsys.net) генерировались синусоидальные импульсы длительностью 60 с (4 Гц) с интенсивностью 0,2 мА. Кроме того, мы выполнили группе добровольцев 3-миллиметровую пункционную биопсию кожи на 10 см выше латеральной лодыжки и в середине ладонной стороны предплечья
Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) – наследственное, медленно прогрессирующее мультиси‑
стемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное экспансией тринуклеотидных
(CTG)n повторов в 3’-нетранслируемой области гена DMPK. Среди клинических проявлений МД1 важное место за‑
нимают симптомы поражения центральной нервной системы, в частности когнитивные и эмоциональные нарушения.
Цель исследования – оценить характер когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с разными форма‑
ми МД1 и их влияние на качество жизни.
Издательство
- Издательство
- АБВ-Пресс
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, г. Москва, а/я 136
- Юр. адрес
- 115201, г Москва, р-н Нагатино-Садовники, Старокаширское шоссе, д 2 к 2, помещ I ком 6А, 6А
- ФИО
- Наумов Леонид Маркович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- info@abvpress.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 9299619
- Сайт
- https://abvpress.ru/