Патогенные нуклеотидные варианты во многих генетических локусах могут вызывать состояния, подобные церебральному параличу. Установление этиологического диагноза имеет важное клиническое значение для оптимального менеджмента заболевания и его лечения.
Представленный семейный случай демонстрирует клинический полиморфизм, ассоциированный с вариантами в гене EBF3, нарушающими регуляцию транскрипции. Описанный нами вариант c.703C>T (p.His235Tyr) в гене EBF3приводит к тяжелым двигательным и интеллектуальным нарушениям, имитирующим церебральный паралич.
Своевременное выявление моногенных заболеваний, скрывающихся под маской церебрального паралича, поможет в ранние сроки установить диагноз и провести медико-генетическое консультирование для профилактики повторных случаев в семье.
Идентификаторы и классификаторы
Церебральный паралич (ЦП) – это гетерогенная группа расстройств, сопровождающихся непрогрессирующим нарушением движения и контроля позы, возникающих в результате воздействия повреждающих факторов на развивающийся мозг плода или новорожденного. Частота ЦП составляет 2–3 случая на 1000 детей; высокий риск развития нарушений отмечается среди преждевременно родившихся детей, особенно с низкой массой тела при рождении [1–3]. Выраженная инвалидизация при ЦП обусловлена частым сочетанием двигательных расстройств с когнитивными, коммуникативными нарушениями, эпилепсией, нарушениями зрения и слуха. В зависимости от преобладающих двигательных нарушений принято выделять спастические (диплегия, тетраплегия, гемиплегия), дискинетические (дистония, хореоатетоз) и атаксические формы. Однако общая клиническая картина в некоторых случаях не позволяет выделить определенную форму ЦП согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Особое внимание следует обратить на ряд преиперинатальных факторов риска формирования ЦП, включающих недоношенность, многоплодие, задержку внутриутробного развития, внутриутробную инфекцию, плацентарную недостаточность, патологические роды, экстренное кесарево сечение, асфиксию при рождении, аспирационные синдромы, неонатальный инсульт, респираторный дистресс-синдром и многое другое [4].У 30–40 % пациентов с ЦП определить этиологическую природу не представляется возможным [5].
Нейровизуализация с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) является стандартным инструментальным исследованием у детей с первично установленным диагнозом ЦП согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 июня 2015 г. № 339н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при детском церебральном параличе (фаза диагностики и подбора лечения)». При выполнении МРТ головного мозга чаще визуализируются перивентрикулярное повреждение белого вещества (19 %), диффузное повреждение серого вещества (14 %) и нарушения мозгового кровообращения (11 %) [6, 7]. При этом нормальная нейроанатомия головного мозга визуализируется, по разным данным, у 11–42 % пациентов с ЦП [8, 9]. Вероятно, эта группа пациентов может включать случаи генетически обусловленных заболеваний, представляющих собой фенокопии ЦП. Вышесказанное определяет многолетний интерес к изучению генетических аспектов патогенеза и этиологии данной патологии. Накопленные мировые данные свидетельствуют о высокой частоте генетической природы ЦП (до 10–30 % среди пациентов с ЦП) [10]. В пользу генетической детерминированности ЦП могут свидетельствовать наличие схожих симптомов в семье пробанда, отсутствие явных перинатальны.
Список литературы
-
Wimalasundera N., Stevenson V.L. Cerebral palsy. Pract Neurol 2016;16(3):184-94. DOI: 10.1136/practneurol-2015-001184
-
Korzeniewski S.J., Slaughter J., Lenski M. et al. The complex aetiology of cerebral palsy. Nat Rev Neurol 2018;14(9):528-43. DOI: 10.1038/s41582-018-0043-6 EDN: YKKTJZ
-
Novak I., Morgan C., Adde L. et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: Аdvances in diagnosis and treatment. JAMA Pediatr 2017;171(9):897-907. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2017.1689
-
Mcintyre S., Taitz D., Keogh J. et al. A systematic review of risk factors for cerebral palsy in children born at term in developed countries. Dev Med Child Neurol 2013;55(6):499-508. DOI: 10.1111/dmcn.12017
-
Fahey M.S., Maclennan A.H., Kretzscmar D. et al. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2017;59(5):462-9. DOI: 10.1111/dmcn.13363
-
Reid S.M., Dagia C.D., Ditchfield M.R. et al. Population-based studies of brain imaging patterns in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2014;56(3):222-32. DOI: 10.1111/dmcn.12228
-
Ferriero D.M. The vulnerable newborn brain: Imaging patterns of acquired perinatal injury. Neonatology 2016;109(4):345-51. DOI: 10.1159/000444896
-
Horber V., Sellier E., Horridge K. et al. The origin of the cerebral palsies: Contribution of population-based neuroimaging data. Neuropediatrics 2020;51(2):113-9. DOI: 10.1055/s-0039-3402007
-
Numata Y., Onuma A., Kobayashi Y. et al. Brain magnetic resonance imaging and motor and intellectual functioning in 86 patients born at term with spastic diplegia. Dev Med Child Neurol 2013;55(2):167-72. DOI: 10.1111/dmcn.12013
-
Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat Genet 2020;52(10):1046-56. DOI: 10.1038/s41588-020-0695-1 -
Mohandas N., Bass-Stringer S., Maksimovic J. et al. Epigenome-wide analysis in newborn blood spots from monozygotic twins discordant for cerebral palsy reveals consistent regional differences in DNA methylation. Clin Epigenetics 2018;10:25. DOI: 10.1186/s13148-018-0457-4 EDN: TPLDBL -
Zhu Q., Ni Y., Wang J. et al. Zhonghua yixue yichuanxue zazhi. Chinese J Med Genet 2019;36(3):229-33. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2019.03.009 -
Sleven H., Welsh S.J., Yu J. et al. De novo mutations in EBF3 cause a neurodevelopmental syndrome. Am J Hum Genet 2017;100(1):138-50. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.020 -
Takezawa Y., Kikuchi A., Haginoya K. et al. Genomic analysis identifies masqueraders of full-term cerebral palsy. Ann Clin Transl Neurol 2018;5(5):538-51. DOI: 10.1002/acn3.551 EDN: YGMJNB -
Parolin S.R., Perkins E.M., Miller J.W. et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain 2015;138(Pt 7):1817-32. DOI: 10.1093/brain/awv117 EDN: UTZGLD -
McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry 2015;20(2):176-82. DOI: 10.1038/mp.2014.189 -
Jin S.C., Lewis S.A., Bakhtiari S. et al. Mutations disrupting neuritogenesis genes confer risk for cerebral palsy. Nat Genet 2020;52(10):1046-56. DOI: 10.1038/s41588-020-0695-1 -
Zech M., Jech R., Boesch S. et al. Monogenic variants in dystonia: An exome-wide sequencing study. Lancet Neurol 2020;19(11):908-18. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30312-4 EDN: OOBEEZ -
Zouvelou V., Yubero D., Apostolakopoulou L. et al. The genetic etiology in cerebral palsy mimics: The results from a Greek tertiary care center. Eur J Paediatr Neurol 2019;23(3):427-37. DOI: 10.1016/j.ejpn.2019.02.001 -
Segel R., Ben-Pazi H., Zeligson S. et al. Copy number variations in cryptogenic cerebral palsy. Neurology 2015;84(16):1660-8. DOI: 10.1212/WNL.0000000000001494 -
Oskoui M., Gazzellone M., Thiruvahindrapuram B. et al. Clinically relevant copy number variations detected in cerebral palsy. Nat Commun 2015;6:7949. DOI: 10.1038/ncomms8949 -
Zarrei M., Fehlings D.L., Mawjee K. et al. De novo and rare inherited copy-number variations in the hemiplegic form of cerebral palsy. Genet Med 2018;20(2):172-80. DOI: 10.1038/gim.2017.83 -
McMichael G., Girirajan S., Moreno-De-Luca A. et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur J Hum Genet 2014;22(1):40-5. DOI: 10.1038/ejhg.2013.93 -
Corbett M.A., Webber D.L., Bent S.J. et al. Pathogenic copy number variants that affect gene expression contribute to genomic burden in cerebral palsy. NPJ Genom Med 2019;4:11. DOI: 10.1038/s41525-018-0073-4 -
Parrini E., Conti V., Dobyns W.B. et al. Genetic basis of brain malformations. Mol Syndromol 2016;7(4):220-33. DOI: 10.1159/000448639 -
Guerrini R., Dobyns W.B. Malformations of cortical development: Clinical features and genetic causes. Lancet Neurol 2014;13(7):710-26. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70040-7 -
Chiara F., Badaloni A., Croci L. et al. Early B-cell factors 2 and 3 (EBF2/3) regulate early migration of Cajal-Retzius cells from the cortical hem. Dev Biol 2012;365(1):277-89. DOI: 10.1016/j.ydbio.2012.02.034 -
Friocourt G., Parnavelas J.G. Identification of Arx targets unveils new candidates for controlling cortical interneuron migration and differentiation. Front Cell Neurosci 2011;5:28. DOI: 10.3389/fncel.2011.00028 -
Harms F.L., Girisha K.M., Hardigan A.A. et al. Mutations in EBF3 disturb transcriptional profiles and cause intellectual disability, ataxia, and facial dysmorphism. Am J Hum Genet 2017;100(1):117-27. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.012 -
Tanaka A.J., Cho M.T., Willaert R. et al. De novo variants in EBF3 are associated with hypotonia, developmental delay, intellectual disability, and autism. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2017;3(6):a002097. DOI: 10.1101/mcs.a002097 -
Nishi E., Uehara T., Yanagi K. et al. Clinical spectrum of individuals with de novo EBF3 variants or deletions. Am J Med Genet Part A 2021;185(10):2913-21. DOI: 10.1002/ajmg.a.62369
Выпуск
Другие статьи выпуска
Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно-двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом ZTTK. Cиндром обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс-мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенсмутации, делеции участка или всего гена.
Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно-генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК-диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру.
В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs87), c.1531del (p.Thr511Glnfs9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.
Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома ZTTK целесообразно из-за выраженного клини
Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) является редким аутосомно-рецессивным нейрометаболическим заболеванием, приводящим к тяжелому комбинированному дефициту серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина. Оно манифестирует уже в раннем детском возрасте такими неспецифическими клиническими симптомами, как гипотония, двигательные расстройства (окулогирный криз, дистония, гипокинезия), задержка развития и вегетативные симптомы.
В настоящее время определены критерии диагностики дефицита AADC, а также возможные опции коррекции состояния пациентов. Однако зачастую неспецифичность симптомов приводит к существенной задержке в установлении диагноза или вовсе неверному диагностированию заболевания. Выявление пациентов с дефицитом AADC позволит улучшить их качество жизни благодаря возможному посиндромальному лечению, облегчить уход за ними и продлить жизнь. В отсутствие правильного диагноза дети с дефицитом AADC длительное время могут наблюдаться с диагнозом детского церебрального паралича или эпилепсии и получать терапию, которая не имеет лечебного
эффекта либо может приводить к ухудшению симптомов основного заболевания.
Одностимульная транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивным методом оценки состоятельности кортикоспинального тракта у детей с поражением центральной нервной системы. Применение транскраниальной магнитной стимуляции в ряде случаев сопряжено с развитием обратимых нежелательных явлений, наиболее грозным из которых считается провокация эпилептических приступов. В связи с этим важным аспектом является использование унифицированного опросника безопасности перед проведением процедуры. Корректная интерпретация результатов одностимульной транскраниальной магнитной стимуляции в детской популяции позволяет оценить степень повреждения кортикоспинальных проекций и спрогнозировать срок и объем реабилитационных
мероприятий.
Мышечная дистрофия Дюшенна – одна из самых распространенных наследственных миодистрофий с X-сцепленным рецессивным типом наследования. Развитие болезни обусловлено мутациями гена DMD, приводящими к отсутствию или нарушению функции кодируемого им белка дистрофина. Потеря дистрофина приводит к тяжелым дегенеративным процессам у пациентов, особенно в мышечных тканях, вызывающим нарушение функционирования мышц, утрату способности к самостоятельному перемещению, дыхательную недостаточность, кардиомиопатии и др. Усилия множества исследователей, разрабатывавших различные терапевтические подходы с момента описания заболевания в XIX веке до настоящего времени, не привели к возможности излечивать миодистрофию Дюшенна или хотя бы значительно повлиять на заболевание. Последнее стало возможно только с внедрением в терапию
глюкокортикостероидных препаратов. Их применение позволяет замедлить развитие болезни, продлить средний ожидаемый срок жизни до 30–40 лет, однако связано с серьезными осложнениями, негативно влияющими на ка‑
чество жизни пациентов. В последние десятилетия определенные надежды связаны с развитием этиотропной терапии миодистрофии Дю‑
шенна, направленной на восстановление функции гена DMD.
Цель исследования – оценка болевых ощущений после активации C-ноцицептора с помощью протокола трансдермальной синусоидальной стимуляции током и биопсии кожи.
Материалы и методы. В исследовании участвовали здоровые добровольцы в возрасте 20–30 лет (17 женщин и 18 муж‑чин), подписавшие информированное согласие.
Полусинусоидальные импульсы длительностью 0,5 с (1 Гц) генерировались при интенсивности от 0,2 до 1 мА с помощью стимулятора постоянного тока. Помимо стимуляции полусинусоидальными импульсами, также с помощью стимулятора постоянного тока (Digitimer Ltd, Уэлин-Гарден-Сити, Великобритания) под управлением системы DAPSYS 8 (www.dapsys.net) генерировались синусоидальные импульсы длительностью 60 с (4 Гц) с интенсивностью 0,2 мА. Кроме того, мы выполнили группе добровольцев 3-миллиметровую пункционную биопсию кожи на 10 см выше латеральной лодыжки и в середине ладонной стороны предплечья
Патогенные гетерозиготные варианты в гене PIEZO2 обусловливают возникновение дистального артрогрипоза
5-го типа – редкого аутосомно-доминантного заболевания, для которого характерно развитие врожденных контрактур,
офтальмопареза, птоза, а также дыхательных нарушений по рестриктивному типу. Представлены клинико‑генети‑
ческие характеристики 7 российских пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа, обусловленным ранее опи‑
санными и вновь выявленными нуклеотидными вариантами в гене PIEZO2. Показано, что наиболее тяжелые клиниче‑
ские проявления обнаружены у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами с.8238G>A (p.Trp274Ter)
и c.7095G>T (p.Trp2365Cys), в то время как у пациентов с другими ранее описанными вариантами с.8181_8183delAGA
(p.Glu2727del) и c.2134A>G (p.Met712Val) клинический фенотип выражен умереннее. Также отмечена динамика
формирования фенотипа. Показано, что по мере роста ребенка заболевание может прогрессировать и требует
мониторинга за данной группой пациентов.
Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) – наследственное, медленно прогрессирующее мультиси‑
стемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное экспансией тринуклеотидных
(CTG)n повторов в 3’-нетранслируемой области гена DMPK. Среди клинических проявлений МД1 важное место за‑
нимают симптомы поражения центральной нервной системы, в частности когнитивные и эмоциональные нарушения.
Цель исследования – оценить характер когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с разными форма‑
ми МД1 и их влияние на качество жизни.
Издательство
- Издательство
- АБВ-Пресс
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, г. Москва, а/я 136
- Юр. адрес
- 115201, г Москва, р-н Нагатино-Садовники, Старокаширское шоссе, д 2 к 2, помещ I ком 6А, 6А
- ФИО
- Наумов Леонид Маркович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- info@abvpress.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 9299619
- Сайт
- https://abvpress.ru/