Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно-двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом ZTTK. Cиндром обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21-й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс-мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенсмутации, делеции участка или всего гена.
Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно-генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК-диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру.
В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs87), c.1531del (p.Thr511Glnfs9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.
Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома ZTTK целесообразно из-за выраженного клини
Идентификаторы и классификаторы
В последние годы благодаря стремительному развитию молекулярно-генетических технологий значительно улучшилась диагностика редких болезней, в том
числе моногенных синдромов, сопровождающихся задержкой развития и интеллектуальными нарушениями [1]. Такие пациенты, как правило, наблюдаются педиатрами, неврологами и врачами других специальностей с диагнозом «детский церебральный паралич» или «задержка психоречевого развития». Проведение
дифференциальной диагностики в этой группе пациентов затруднено из-за неспецифической клинической картины заболевания, что обосновывает необходимость расширения диагностического поиска с помощью методов высокопроизводительного секвенирования (ВПС).
Синдром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) (OMIM: 617140) – редкое наследственное моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное патогенными вариантами в гене SON. Характерными клиническими проявлениями синдрома ZTTK являются выраженная задержка моторного и психоречевого развития, низкий рост, специфические лицевые дизморфии, неврологические проявления и врожденные пороки развития (ВПР) [2].
В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с подтвержденным диагнозом. Ген SON расположен на длинном плече хромосомы 21 в локусе 21q22.11 и состоит из 12 экзонов, при этом на экзон 3 приходится около 82 % всей последовательности гена. Схематическое изображение гена приведено на рис. 1. Большинство патогенных нуклеотидных вариантов в гене SON представлены мутациями со сдвигом рамки считывания, приводящими к преждевременной терминации трансляции, и нонсенс-мутациями [3]. Образующийся в результате стоп-кодон приводит к разрушению транскрипта путем нонсенс-опосредованного распада, что является причиной гаплонедостаточности белка SON. Также в гене SON описаны единичные гетерозиготные миссенс-варианты, делеции без сдвига рамки считывания и делеции, охватывающие область всего гена [3]. Таким образом, диагностику синдрома ZTTK целесообразно начинать с методов ВПС.
Список литературы
-
Савостьянов К.В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов: Информационные материалы. М.: ООО “Полиграфист и издатель”, 2022. 452 с. Доступно по:. EDN: RDUZGH
-
Kim J.H., Shinde D.N., Reijnders M.R.F. et al. De novo mutations in SON disrupt RNA splicing of genes essential for brain development and metabolism, causing an intellectual-disability syndrome. Am J Hum Genet 2016;99(3):711-9. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.029
-
Tang S., You J., Liu L. et al. Expanding the mutational spectrum of ZTTK syndrome: A de novo variant with global developmental delay and malnutrition in a Chinese patient. Mol Genet Genomic Med 2023;11(8):e2188. DOI: 10.1002/mgg3.2188 EDN: FFCPRQ
-
Regan-Fendt K.E., Izumi K. Nuclear speckleopathies: Developmental disorders caused by variants in genes encoding nuclear speckle proteins. Hum Genet 2023. DOI: 10.1007/s00439-023-02540-6
-
Lu X., Ng H.H., Bubulya P.A. The role of SON in splicing, development, and disease. Wiley Interdiscip Rev RNA 2014;5(5):637-46. DOI: 10.1002/wrna.1235 EDN: KSICSD
-
Zhu X., Petrovski S., Xie P. et al. Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: Interpreting 119 trios. Genet Med 2015;17(10):774-81. DOI: 10.1038/gim.2014.191 EDN: VFJDYR
-
Takenouchi T., Miura K., Uehara T. et al. Establishing SON in 21q22.11 as a cause a new syndromic form of intellectual disability: Possible contribution to Braddock-Carey syndrome phenotype. Am J Med Genet A 2016;170(10):2587-90. DOI: 10.1002/ajmg.a.37761
-
Tokita M.J., Braxton A.A., Shao Y. et al. De novo truncating variants in SON cause intellectual disability, congenital malformations, and failure to thrive. Am J Hum Genet 2016;99(3):720-7. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.06.035
-
Peng F., Zhu L., Hou Y. et al. Identification of a frameshift mutation in SON gene via whole exome sequencing in a patient with ZTTK syndrome. Res Square 2021. DOI: 10.21203/rs.3.rs-191620/v1
-
Indelicato E., Zech M., Amprosi M. et al. Untangling neurodevelopmental disorders in the adulthood: A movement disorder is the clue. Orphanet J Rare Dis 2022;17(1):55. DOI: 10.1186/s13023-022-02218-8 EDN: KFEPZK -
Kushary S.T., Revah-Politi A., Barua S. et al. ZTTK syndrome: Clinical and molecular findings of 15 cases and a review of the literature. Am J Med Genet A 2021;185(12):3740-53. DOI: 10.1002/ajmg.a.62445 -
Dingemans A.J.M., Truijen K.M.G., Kim J.H. et al. Establishing the phenotypic spectrum of ZTTK syndrome by analysis of 52 individuals with variants in SON. Eur J Hum Genet 2022;30(3):271-81. DOI: 10.1038/s41431-021-00960-4 EDN: ORUEPU -
Pietrobattista A., Della Volpe L., Francalanci P. et al. The expanding phenotype of zttk syndrome due to the heterozygous variant of SON gene focusing on liver involvement: Patient report and literature review. Genes (Basel) 2023;14(3):739. DOI: 10.3390/genes14030739 EDN: RYTRRI -
Vasquez-Forero D.M., Masotto B., Ferrer-Avargues R. et al. Case report: A novel SON mutation in a Colombian patient with ZTTK syndrome. Front Genet 2023;14:1183362. DOI: 10.3389/fgene.2023.1183362 EDN: LCYYHC -
El-Said A., Morales J.L., Rossi G. et al. Metabolic stroke as a clinical manifestation of Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome: A case series. Neurol Genet 20238;9(3):e200072. DOI: 10.1212/NXG.0000000000200072 -
Eid M., Bhatia S. Novel de novo heterozygous variants in the SON gene causing ZTTK syndrome: A case report of two patients and review of neurological findings. Child Neurol Open 2022;9:2329048X221119658. DOI: 10.1177/2329048X221119658 -
Pasca L., Politano D., Cavallini A. et al. A novel de novo hetero-zygous mutation in the SON gene associated with septo-optic dysplasia: A new phenotype. Neuropediatrics 2023. DOI: 10.1055/a-2114-4387 -
Langford J., Vukadin L., Carey J.C. et al. SON-related Zhu- Tokita-Takenouchi-Kim syndrome with recurrent hemiplegic migraine: Putative role of PRRT2. Neurol Genet 2023;9(3):e200062. DOI: 10.1212/NXG.0000000000200062 EDN: CQPSNL -
Hudec J., Kosinova M. Anesthesia of the patient with Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim (ZTTK) syndrome: A case report. Children (Basel) 2022;9(6):869. DOI: 10.3390/children9060869 EDN: SEJSTW -
Pavone P., Saia F., Pappalardo X. et al. Novel malformations: Chiari type 1 and hydrocephalus in Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome and novel SON variants. Clin Case Rep 2022;10(12):e6529. DOI: 10.1002/ccr3.6529 EDN: VANKNS -
Ueda M., Matsuki T., Fukada M. et al. Knockdown of SON, a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects and dendritic spine abnormalities. Mol Brain 2020;13(1):80. DOI: 10.1186/s13041-020-00622-4 EDN: EAIWUJ -
Halliday B.J., Baynam G., Ewans L. et al. Distinctive brain malformations in Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2022;43(11):1660-6. DOI: 10.3174/ajnr.A7663 EDN: HANPCK -
Stemm-Wolf A.J., O'Toole E.T., Sheridan R.M. et al. The SON RNA splicing factor is required for intracellular trafficking structures that promote centriole assembly and ciliogenesis. Mol Biol Cell 2021;32(20):ar4. DOI: 10.1091/mbc.E21-06-0305 EDN: IXSQYS -
Youn Y.H., Han Y.G. Primary cilia in brain development and diseases. Am J Pathol 2018;188(1):11-22. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.031 -
Kim J.H., Park E.Y., Chitayat D. et al. SON haploinsufficiency causes impaired pre-mRNA splicing of CAKUT genes and heterogeneous renal phenotypes. Kidney Int 2019;95(6):1494-504. DOI: 10.1016/j.kint.2019.01.025 -
Vukadin L., Park B., Mohamed M. et al. A mouse model of Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome reveals indispensable SON functions in organ development and hematopoiesis. JCI Insight 2024;9(5):e175053. DOI: 10.1172/jci.insight.175053 EDN: LZEJIA -
Sharma A., Markey M., Torres-Muñoz K. et al. SON maintains accurate splicing for a subset of human pre-mRNAs. J Cell Sci 2011;124(Pt 24):4286-98. DOI: 10.1242/jcs.092239
Выпуск
Другие статьи выпуска
Патогенные нуклеотидные варианты во многих генетических локусах могут вызывать состояния, подобные церебральному параличу. Установление этиологического диагноза имеет важное клиническое значение для оптимального менеджмента заболевания и его лечения.
Представленный семейный случай демонстрирует клинический полиморфизм, ассоциированный с вариантами в гене EBF3, нарушающими регуляцию транскрипции. Описанный нами вариант c.703C>T (p.His235Tyr) в гене EBF3приводит к тяжелым двигательным и интеллектуальным нарушениям, имитирующим церебральный паралич.
Своевременное выявление моногенных заболеваний, скрывающихся под маской церебрального паралича, поможет в ранние сроки установить диагноз и провести медико-генетическое консультирование для профилактики повторных случаев в семье.
Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) является редким аутосомно-рецессивным нейрометаболическим заболеванием, приводящим к тяжелому комбинированному дефициту серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина. Оно манифестирует уже в раннем детском возрасте такими неспецифическими клиническими симптомами, как гипотония, двигательные расстройства (окулогирный криз, дистония, гипокинезия), задержка развития и вегетативные симптомы.
В настоящее время определены критерии диагностики дефицита AADC, а также возможные опции коррекции состояния пациентов. Однако зачастую неспецифичность симптомов приводит к существенной задержке в установлении диагноза или вовсе неверному диагностированию заболевания. Выявление пациентов с дефицитом AADC позволит улучшить их качество жизни благодаря возможному посиндромальному лечению, облегчить уход за ними и продлить жизнь. В отсутствие правильного диагноза дети с дефицитом AADC длительное время могут наблюдаться с диагнозом детского церебрального паралича или эпилепсии и получать терапию, которая не имеет лечебного
эффекта либо может приводить к ухудшению симптомов основного заболевания.
Одностимульная транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивным методом оценки состоятельности кортикоспинального тракта у детей с поражением центральной нервной системы. Применение транскраниальной магнитной стимуляции в ряде случаев сопряжено с развитием обратимых нежелательных явлений, наиболее грозным из которых считается провокация эпилептических приступов. В связи с этим важным аспектом является использование унифицированного опросника безопасности перед проведением процедуры. Корректная интерпретация результатов одностимульной транскраниальной магнитной стимуляции в детской популяции позволяет оценить степень повреждения кортикоспинальных проекций и спрогнозировать срок и объем реабилитационных
мероприятий.
Мышечная дистрофия Дюшенна – одна из самых распространенных наследственных миодистрофий с X-сцепленным рецессивным типом наследования. Развитие болезни обусловлено мутациями гена DMD, приводящими к отсутствию или нарушению функции кодируемого им белка дистрофина. Потеря дистрофина приводит к тяжелым дегенеративным процессам у пациентов, особенно в мышечных тканях, вызывающим нарушение функционирования мышц, утрату способности к самостоятельному перемещению, дыхательную недостаточность, кардиомиопатии и др. Усилия множества исследователей, разрабатывавших различные терапевтические подходы с момента описания заболевания в XIX веке до настоящего времени, не привели к возможности излечивать миодистрофию Дюшенна или хотя бы значительно повлиять на заболевание. Последнее стало возможно только с внедрением в терапию
глюкокортикостероидных препаратов. Их применение позволяет замедлить развитие болезни, продлить средний ожидаемый срок жизни до 30–40 лет, однако связано с серьезными осложнениями, негативно влияющими на ка‑
чество жизни пациентов. В последние десятилетия определенные надежды связаны с развитием этиотропной терапии миодистрофии Дю‑
шенна, направленной на восстановление функции гена DMD.
Цель исследования – оценка болевых ощущений после активации C-ноцицептора с помощью протокола трансдермальной синусоидальной стимуляции током и биопсии кожи.
Материалы и методы. В исследовании участвовали здоровые добровольцы в возрасте 20–30 лет (17 женщин и 18 муж‑чин), подписавшие информированное согласие.
Полусинусоидальные импульсы длительностью 0,5 с (1 Гц) генерировались при интенсивности от 0,2 до 1 мА с помощью стимулятора постоянного тока. Помимо стимуляции полусинусоидальными импульсами, также с помощью стимулятора постоянного тока (Digitimer Ltd, Уэлин-Гарден-Сити, Великобритания) под управлением системы DAPSYS 8 (www.dapsys.net) генерировались синусоидальные импульсы длительностью 60 с (4 Гц) с интенсивностью 0,2 мА. Кроме того, мы выполнили группе добровольцев 3-миллиметровую пункционную биопсию кожи на 10 см выше латеральной лодыжки и в середине ладонной стороны предплечья
Патогенные гетерозиготные варианты в гене PIEZO2 обусловливают возникновение дистального артрогрипоза
5-го типа – редкого аутосомно-доминантного заболевания, для которого характерно развитие врожденных контрактур,
офтальмопареза, птоза, а также дыхательных нарушений по рестриктивному типу. Представлены клинико‑генети‑
ческие характеристики 7 российских пациентов с дистальным артрогрипозом 5-го типа, обусловленным ранее опи‑
санными и вновь выявленными нуклеотидными вариантами в гене PIEZO2. Показано, что наиболее тяжелые клиниче‑
ские проявления обнаружены у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами с.8238G>A (p.Trp274Ter)
и c.7095G>T (p.Trp2365Cys), в то время как у пациентов с другими ранее описанными вариантами с.8181_8183delAGA
(p.Glu2727del) и c.2134A>G (p.Met712Val) клинический фенотип выражен умереннее. Также отмечена динамика
формирования фенотипа. Показано, что по мере роста ребенка заболевание может прогрессировать и требует
мониторинга за данной группой пациентов.
Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) – наследственное, медленно прогрессирующее мультиси‑
стемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное экспансией тринуклеотидных
(CTG)n повторов в 3’-нетранслируемой области гена DMPK. Среди клинических проявлений МД1 важное место за‑
нимают симптомы поражения центральной нервной системы, в частности когнитивные и эмоциональные нарушения.
Цель исследования – оценить характер когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с разными форма‑
ми МД1 и их влияние на качество жизни.
Издательство
- Издательство
- АБВ-Пресс
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, г. Москва, а/я 136
- Юр. адрес
- 115201, г Москва, р-н Нагатино-Садовники, Старокаширское шоссе, д 2 к 2, помещ I ком 6А, 6А
- ФИО
- Наумов Леонид Маркович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- info@abvpress.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 9299619
- Сайт
- https://abvpress.ru/