Целью обзора было проанализировать нейрохимические и нейрофизиологические механизмы орексиновой системы, ее роль в функциях организма и адаптивного
поведения. Основное внимание уделено участию орексинов в механизме подкрепления и формировании аддиктивного поведения. В начале обзора дается историческая справка о первых работах в области изучения орексинов и идентификации рецепторов. Описаны
орексинпродуцирующие клетки гипоталамуса и их влияние на функции мозга. Далее описано влияние орексинов и их рецепторов на пищевое поведение, уровень бодрствования и положительное подкрепление. Проанализировано действие орексинов при нарколепсии. Описано участие орексинов в механизмах подкрепления и зависимости, ключевая роль орексинов в развитии аддиктивных форм поведения. Показана особая роль орексина в формировании зависимости от этанола. Далее рассматривается вопрос о действииорексинов при стрессе. Показано, что орексины играют важную роль в регуляции нервных и гуморальных механизмов, опосредующих формирование эмоциональной памяти, ассоциированной с негативным опытом.
Сделан вывод, что орексин может модулировать оценку стресса и вероятности достижения подкрепляющего стимула. В связи с этим антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения расстройств тревожно-
фобического спектра, а также вызванных стрессом и окружающими стимулами среды расстройств, связанных с приемом аддиктивных средств.
Идентификаторы и классификаторы
1.1. Орексин и орексиновые рецепторы Орексины А и В (или гипокретин-1 и гипокретин-2
соответственно) были дважды независимо описаны как лиганды орфанного GPCRHFGAN72 рецептора (OX1R) из экстракта гипоталамуса крысы [110] и как транскрипты изолированных цепочек матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) из гипоталамуса крысы [54].
Список литературы
Айрапетов М.И., Сексте Э.А., Ереско С.О. Уровень мРНК рецепторов орексина первого типа (OX1R) в эмоциогенных структурах мозга крыс при их хронической алкоголизации // Вопросы наркологии. – 2018. – № 8. – С. 18–25. [Ayrapetov MI, Sekste EA, Eresko SO. Orexin receptor type 1 (Ox1r) mRNA level in emotiogenic structures of the brain under chronic alcoholization. Voprosy narkologii. 2018;(8):18-25. (In Russ.)]
2. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Система орексина и гормоны гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой оси при экспериментальной алкоголизации
у крыс. В кн.: Достижения современной фармакологической науки. Сборник материалов Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной 150-летию Н.П. Кравкова / Под ред. Е.Н. Якушевой. – Рязань: РязГМУ, 2015. – С. 59–63. [Vinogradov PM, Tissen IYu,
Khokhlov PP, et al. Sistema oreksina i gormony gipotalamo- gipofiz-nadpochechnikovoy osi pri eksperimental’noy alkogolizatsii u krys. In: Dostizheniya sovremennoy farmakologicheskoy nauki. Sbornik materialov Vserossiyskoy konferentsii molodykh uchenykh, posvyashchennoy 150-letiyu N.P. Kravkova. Ed. by E.N. Yakusheva. Ryazan’: RyazGMU; 2015. P. 59-63. (In Russ.)]
3. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Содержание АКТГ и КРФ в сыворотке крови крыс после введения антагонистов орексина А при экспериментальной алкоголизации // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № 2. – С. 14–19. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Khokhlov PP, et al. Contents of ACTH and CRF in the rat blood serum after administration of orexin A antagonists in experimental alcoholization. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(2):14-19. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF13214-19.
4. Виноградов П.М., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., и др. Гормоны оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники при экспериментальной алкоголизации и воздействии антагонистов орексина А // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. –
Т. 13. – № S1. – С. 24–26. [Vinogradov PM, Tissen IYu, Khokhlov PP, et al. Gormony osi gipotalamus-gipofiz-nadpochechniki pri eksperimental’noy alkogolizatsii i vozdeystvii
antagonistov oreksina A. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):24-26. (In Russ.)]
5. Косякова Г.П., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Влияние антагониста орексина OX1R SB-408124 на кариотипическую стабильность и экспрессию рибосомных цистронов периферической крови крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 75–78. [Kosyakova GP, Lebedev AA, Shabanov PD. Vliyanie antagonista oreksina
OX1R SB-408124 na kariotipicheskuyu stabil’nost’ i ekspressiyu ribosomnykh tsistronov perifericheskoy krovi krys. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):75-78. (In Russ.)]
6. Косякова Г.П., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Влияние антагониста орексиновых OX1R-рецепторов SB-408124 на миелограмму костного мозга и лиеноцитограмму грызунов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. –
С. 78–80. [Kosyakova GP, Lebedev AA, Shabanov PD. Vliyanie antagonista oreksinovykh OX1R-retseptorov SB-408124 na mielogrammu kostnogo mozga i lienotsitogrammu gryzunov. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):78-80. (In Russ.)]
7. Косякова Г.П., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Действие антагониста орексина OX1R SB-408124 на стабильность генома и функциональные изменения в половых клетках у самцов крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. –
№ S1. – С. 80–83. [Kosyakova GP, Lebedev AA, Shabanov PD. Deystvie antagonista oreksina OX1R SB-408124 na stabil’nost’ genoma i funktsional’nye izmeneniya v polovykh kletkakh u samtsov krys. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):80-83. (In Russ.)]
8. Лавров Н.В., Лебедев А.А., Смирнов А.А., и др. Нейропептиды и протективная функция мозга // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 89–90. [Lavrov NV, Lebedev AA, Smirnov AA, et al. Neyropeptidy i protektivnaya
funktsiya mozga. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):89-90. (In Russ.)]
9. Лебедев А.А., Виноградов П.М., Шумилов Е.Г., и др. Исследование внутриструктурного действия нейропептидов (грелина, орексина, кортиколиберина) в прилежащем ядре для подкрепляющих свойств психоактивных веществ // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 92–94. [Lebedev AA, Vinogradov PM,
Shumilov EG, et al. Issledovanie vnutristrukturnogo deystviya neyropeptidov (grelina, oreksina, kortikoliberina) vprilezhashchem yadre dlya podkreplyayushchikh svoystv psikhoaktivnykh veshchestv. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):92-94. (In Russ.)]
10. Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., Бычков Е.Р., и др. Роль орексина А в механизмах подкрепления в ядре ложа конечной полоски // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № 2. – С. 20–26. [Lebedev AA, Shumilov EG, Bychkov ER, et al. Orexin A role in mechanisms of reinforcement in the bed nucleus of stria terminalis. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(2):20-26. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF16134-426.
11. Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., Букинич А.А., и др. Нейропептиды (грелин, орексин, кортиколиберин) при введении в центральное ядро миндалины действуют на подкрепляющие свойства аддиктивных средств // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 95–97. [Lebedev AA, Shumilov EG, Bukinich AA, et al. Neyropeptidy (grelin, oreksin, kortikoliberin) pri vvedenii v tsentral’noe yadro mindaliny deystvuyut na podkreplyayushchie svoystva addiktivnykh sredstv. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):95-97. (In Russ.)]
12. Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., Смирнов А.А., и др. Участие нейропептида орексина А в механизмах подкрепления, активируемых психостимуляторами // Наркология. – 2015. – Т. 14. – № 2 — С. 12–18. [Lebedev AA, Shumilov EG, Smirnov AA, et al. Uchastie neyropeptida oreksina A v mekhanizmakh podkrepleniya, aktiviruemykh psikhostimulyatorami.Narkologiia.
2015;14(2):12-18. (In Russ.)]
13. Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., Смирнов А.А., и др. Участие орексина А в механизмах подкрепления в ядре ложа конечной полоски / Тезисы докладов Всероссийской конференции «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга»; Санкт-Петербург, 24–26 июня 2014. – СПб: Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2014. – С. 88. [Lebedev AA, Shumilov EG, Smirnov AA, et al. Uchastie
oreksina A v mekhanizmakh podkrepleniya v yadre lozha konechnoy poloski. In: Proceedings of the All-Russian Conference «Neyrokhimicheskie mekhanizmy formirovaniya adaptivnykh i patologicheskikh sostoyaniy mozga»; Saint Petersburg, 24-26 Jun 2014. Saint Petersburg: Institut
fiziologii im. I.P. Pavlova RAN; 2014. P. 88 (In Russ.)]
14. Смирнов А.А., Лебедев А.А., Шумилов Е.Г., и др. Исследование центральных эффектов нейропептидов системы расширенной миндалины (грелина, орексина, кортиколиберина) для подкрепляющих свойств психоактивных веществ // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S3. – С. 153–155. [Smirnov AA, Lebedev AA, Shumilov EG, et al. Issledovanie tsentral’nykh effektov neyropeptidov
sistemy rasshirennoy mindaliny (grelina, oreksina, kortikoliberina) dlya podkreplyayushchikh svoystv psikhoaktivnykh veshchestv. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S3):153-155. (In Russ.)]
15. Тиссен И.Ю., Виноградов П.М., Хохлов П.П., и др. Орексиновая система мозга участвует в механизмах условного подкрепления / Сборник материалов Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной 150-летию Н.П. Кравкова «Достижения современной фармакологической науки»; Рязань, 22–24 октября 2015. – Рязань: РИО РязГМУ, 2015. – С. 285–288. [Tissen IYu, Vinogradov PM, Khokhlov PP, et al. Oreksinovaya sistema mozga uchastvuet v mekhanizmakh uslovnogo podkrepleniya. In: Proceedings of theThe All-Russian
Conference of Young Scientists with International Participation Dedicated to the 150th Birthday
of Academician N.P. Kravkov “Dostizheniya sovremennoy farmakologicheskoy nauki”; Ryazan’, 22–24 Oct 2015. Ryazan’: RIO RyazGMU; 2015. P. 285-288. (In Russ.)]
16. Тиссен И.Ю., Виноградов П.М., Хохлов П.П. Особенности действия орексина головного мозга в организации эмоционального и исследовательского поведения у крыс /
Сборник материалов Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной 150-летию Н.П. Кравкова «Достижения современной фармакологической науки»;
Рязань, 22–24 октября 2015. – Рязань: РИО РязГМУ, 2015. – С. 289–293. [Tissen IYu, Vinogradov PM, Khokhlov PP. Osobennosti deystviya oreksina golovnogo mozga v organizatsii emotsional’nogo i issledovatel’skogo povedeniya u krys. In: Proceedings of the The All-Russian Conference of Young Scientists with International Participation Dedicated to the 150th Birthday of Academician N.P. Kravkov “Dostizheniya 24 Oct 2015. Ryazan’: RIO RyazGMU; 2015. p. 289-293. (In Russ.)]
17. Тиссен И.Ю., Виноградов П.М., Хохлов П.П., и др. Роль орексиновой системы в механизмах условного предпочтения // Обзоры по клинической фармакологии
и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 166–167. [Tissen IYu, Vinogradov PM, Khokhlov PP, et al. Rol’ oreksinovoy sistemy v mekhanizmakh uslovnogo predpochteniya. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):166-167. (In Russ.)]
18. Тиссен И.Ю., Виноградов П.М., Хохлов П.П., и др. Участие орексина в организации эмоционального и исследовательского поведения // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 168–169. [Tissen IYu,
emotsional’nogo i issledovatel’skogo povedeniya. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(S1):168-169. (In Russ.)]
19. Тиссен И.Ю., Якушина Н.Д., Лебедев А.А., и др. Эффекты антагониста OX1R рецепторов орексина А SB-408124 на компульсивное поведение и уровень тревожности после витального стресса у крыс // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2018. – Т. 16. – № 1. – С. 34–42. [Tissen IYu, Yakushina ND, Lebedev AA, et al. Effect of SB-408124, an orexin A OX1R receptor antagonist, on the compulsive behavior and the
level of anxiety after the vital stress in rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2018;16(1):34-42. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF16134-42.
20. Хохлов П.П., Бычков Е.Р., Сексте Э.А., и др. Динамика содержания нейроактивных пептидов в периферической крови у крыс при экспериментальной хронической алкоголизации (на модели грелин-орексин-кортиколиберин) // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2013. – Т. 11. – № S. – С. 146–148. [Khokhlov PP, Bychkov ER, Sekste EA, et al. Dinamika soderzhaniya neyroaktivnykh peptidov v perifericheskoy krovi u krys pri eksperimental’noy khronicheskoy alkogolizatsii (na modeli grelin-oreksin-kortikoliberin). Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2013;11(S):146-148. (In Russ.)]
21. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов // Психофармакология и биологическая наркология. – 2001. – Т. 1. – № 1. – С. 2–5. [Shabanov PD, Lebedev AA. Podkreplyayushchie sistemy mozga: lokalizatsiya,
neyrokhimicheskaya organizatsiya, uchastie v formirovanii zavisimosti ot psikhostimulyatorov. Psychopharmacology and biological narcology. 2001;1(1):2-5. (In Russ.)]
22. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2007. – Т. 5. – № 1. – С. 2–16. [Shabanov PD, Lebedev AA. Strukturno– funktsional’naya organizatsiya sistemy rasshirennoy mindaliny i ee rol’ v podkreplenii. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2007;5(1):2-16. (In Russ.)]
23. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2011. – Т. 93. – № 2. – С. 27–35. [Shabanov PD,
Lebedev AA. The extended amygdala system and selfstimulation of the lateral hypothalamus in rats: modulation with opiates and opioids. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2011;93(2):27-35. (In Russ.)]
24. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Нейрохимические механизмы прилежащего ядра, реализующие подкрепляющие эффекты самостимуляции латерального гипоталамуса Медицинский академический журнал. – 2012. – Т. 12. – № 2. – С. 68–76. [Shabanov PD, Lebedev AA. Neurochemical mechanisms of the nucleus accumbens realizing the reinforcing
effects of self-stimulation of the lateral hypothalamus. Med Akad Z. 2012;12(2):68-76. (In Russ.)]
25. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., и др. Эффекты внутрижелудочкового введения орексина и его антагониста на подкрепляющие свойства психоактивных веществ // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № 4. – С. 29–36. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, et al. Effects of intraventricular administration of orexin and its antagonist on the reinforcing properties of psychoactive drugs. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(4):29-36. (In Russ.)]
26. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., и др. Активирующие эффекты фенциклидина на самостимуляцию мозга блокируются антагонистами OX1R рецепторов орексина при введении в структуры расширенной миндалины // Наркология. – 2017. – Т. 16. – № 2. –
С. 14–23. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, et al. Activating effects of phencyclidine on self-stimulation of the brain is blocked by OXR1 orexin receptor antagonists administered into the extended amygdala structures. Narkologiia. 2017;16(2):14-23. (In Russ.)]
27. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., и др. Нейро- пептиды грелин и орексин участвуют в подкрепляющих эффектах психоактивных веществ разного механизма действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2015. – Т. 78. – № S. – С. 63–64. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, et al. Neyropeptidy grelin i oreksin uchastvuyut v podkreplyayushchikh effektakh psikhoaktivnykh veshchestv raznogo mekhanizma deystviya. Eksp Klin Farmakol. 2015;78(S):63-64. (In Russ.)]
28. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И. Участие ре- цепторов орексина структур расширенной миндалин в подкрепляющих эффектах спонтанной и активированной самостимуляции латерального гипоталамуса // Психическое здоровье. – 2016. – Т. 14. – № 8. – С. 13–21. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI. Participation of orexin receptors of the extended amygdala system in the reinforcing effects of spontaneous and activated selfstimulation of the lateral hypothalamus. Psikhicheskoe zdorov’e. 2016;14(8):13-21. (In Russ.)]
29. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., и др. Взаимодействие систем орексина и опиоидов в структурах парамигдалярного комплекса при оценке подкрепляющих эффектов спонтанной и активированной самостимуляции латерального гипоталамуса // Известия
Российской Военно-медицинской академии. – 2017. – Т. 36. – № 1. – С. 37–45. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, et al. Interaction between orexin and opioids systems of the structures of paraamygdalar complex in the reinforcing effects of spontaneous and activated self-stimulation of the lateral hypothalamus. Izvestiya Rossiyskoy Voenno-meditsinskoy akademii. 2017;36(1):37-45. (In Russ.)]
30. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., и др. Подкрепляющие свойства психоактивных веществ модулируются системой пептидов орексина головного мозга // Наркология. – 2016. – Т. 15. – № 4. – С. 27–33. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, et al.
The reinforcing properties of psychoactive drugs are modulated by the brain orexin peptides system. Narkologiia. 2016;15(4):27-33. (In Russ.)]
31. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Морозов В.И., и др. Возможное взаимодействие рецепторов орексина и опиоидов в структурах расширенной миндалины при оценке подкрепляющих эффектов спонтанной и активированной самостимуляции латерального гипоталамуса // Вопросы наркологии. – 2017. – № 2–3. – С. 155–168. [Shabanov PD, Lebedev AA, Morozov VI, et al. A possible interaction of orexin and opioid receptors of the extended amygdala structures in the reinforcing effects of spontaneous and activated self-stimulation of the lateral hypothalamus. Voprosy narkologii. 2017;(2–3):155-168. (In Russ.)]
32. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Сексте Э.А., и др. Экспрессия гена орексинового рецептора OXR1 в мозге крыс при хронической алкоголизации и отмене этанола / Материалы XXIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова; Воронеж, 18–22 сентября 2017 г. – Воронеж, 2017. – С. 2530–2532. [Shabanov PD, Lebedev AA, Sekste EA, et al. Ekspressiya gena oreksinovogo retseptora OXR1 v mozge krys pri khronicheskoy alkogolizatsii i otmene
. In: Proceedings of the 23rd Congress of the Physiological Society. I.P. Pavlova; Voronezh, 18–22 Sep 2017. Voronezh; 2017. p. 2530–2532. (In Russ.)]
33. Шумилов Е.Г., Лебедев А.А., Букинич А.А., и др. Орексины системы расширенной миндалины при введении в ядро ложа конечной полоски действуют на подкрепляющие свойства аддиктивных средств ядра // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2015. – Т. 13. – № S1. – С. 203–204. [Shumilov EG,Lebedev AA, Bukinich AA, et al. Oreksiny sistemy rasshirennoy mindaliny pri vvedenii v yadro lozha konechnoy poloski deystvuyut na podkreplyayushchie svoystva addiktivnykh sredstv yadra. Reviews on Clinical Pharmacology and DrugTherapy. 2015;13(S1):203-204. (In Russ.)]
34. Шумилов Е.Г., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Действие антагониста рецепторов орексина А OX(1) SB-408124 на самостимуляцию латерального гипоталамуса
у крыс / Всероссийская конференция «Экспериментальная и клиническая фармакология: научные чтения», посвященная 90-летию со дня рождения профессора А.А. Никулина; Рязань, 25 октября 2013 г. – Рязань, 2013. [Shumilov EG, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Deystvie antagonista retseptorov oreksina A OX(1) SB-408124 na samostimulyatsiyu
lateral’nogo gipotalamusa u krys. In: Proceedings of the All-Russian Conference “Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya: nauchnye chteniya” dedicated
to the 90th birthday of Professor A.A. Nikulin; Ryazan’, 25 Oct 2013. Ryazan’; 2013. (In Russ.)]
35. Шумилов Е.Г., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Действие антагониста рецепторов орексина А SB-408124 в ядре ложа конечной полоски на вызванную фенамином активацию самостимуляции у крыс // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. – 2014. – № S. – С. 202–203. [Shumilov EG, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Deystvie antagonista retseptorov oreksina A SB-408124 v yadre lozha konechnoy
poloski na vyzvannuyu fenaminom aktivatsiyu samostimulyatsii u krys. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoy psikhologii im. V.M. Bekhtereva. 2014;(S):202-203. (In Russ.)]
36. Якушина Н.Д., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., и др. Воз- можное участие OX1R рецепторов орексина А в компульсивном поведении и поддержании уровня тревожности после витального стресса у крыс // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2018. – Т. 17. – № 1. – С. 10–18. [Yakushina ND, Tissen IYu, Lebedev AA, et al. Probable participation of ox1r orexin a receptor in the compulsive behavior and support of the level of anxiety after vital stress in rats. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii.
2018;17(1):10-18. (In Russ.)]
37. Abrahamson EE, Leak RK, Moore RY. The suprachiasmatic nucleus projects to posterior hypothalamic arousal systems. Neuroreport. 2001;12(2):435-440. https://doi.org/ 10.1097/00001756-200102120-00048.
38. Akiyama M, Yuasa T, Hayasaka N, et al. Reduced food anticipatory activity in genetically orexin (hypocretin) neuronablated mice. Eur J Neurosci. 2004;20(11):3054-3062. https://doi.org/ 10.1111/j.1460-9568.2004.03749.x.
39. Azizi H, Mirnajafi-Zadeh J, Rohampour K, Semnanian S. Antagonism of orexin type 1 receptors in the locus coeruleus attenuates signs of naloxone-precipitated morphine
withdrawal in rats. Neurosci Lett. 2010;482(3):255-259. https://doi.org/ 10.1016/j.neulet.2010.07.050.
40. Baimel C, Borgland SL. Hypocretin modulation of drug-induced synaptic plasticity. Prog Brain Res. 2012;198:123-131. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-59489-1.00008-2.
41. Badiani A, Belin D, Epstein D, et al. Opiate versus psychostimulant addiction: the differences do matter. Nat Rev Neurosci. 2011;12(11):685-700. https://doi.org/10.1038/nrn3104.
42. Blouin AM, Fried I, Wilson CL, et al. Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction. Nat Commun. 2013;4:1547.
https://doi.org/10.1038/ncomms2461.
43. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, et al. Orexin A in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine. Neuron. 2006;49(4):589-601. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.01.016.
44. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, et al. Orexin A/hypocretin- 1 selectively promotes motivation for positive reinforcers. J Neurosci. 2009;29(36):11215-11225. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2007.11.02209.
45. Boutrel B, de Lecea L. Addiction and arousal: the hypocretin connection. Physiol Behav. 2008;93(4-5):947-951. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2007.11.022.
46. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, et al. Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(52):19168-73. https://doi.org/10.1073/pnas.0507480102.
47. Cannella N, Economidou D, Kallupi M, et al. Persistent increase of alcohol-seeking evoked by neuropeptide S: an effect mediated by the hypothalamic hypocretin system. Neuropsychopharmacology. 2009;34(9):2125-2134. https://doii.org/10.1038/npp.2009.37.
48. Franco R, Casado V, Cortes A, et al. G-protein-coupled receptor heteromers: function and ligand pharmacology. Br J Pharmacol. 2008;153 Suppl 1:S90-98. https://doi. org/10.1038/sj.bjp.0707571.
49. Chester JA, Cunningham CL. Baclofen Alters Ethanol- Stimu lated Activity but not Conditioned Place Preference or Taste Aversion in Mice. Pharmacol Biochem Behav. 1999;63(2):325-331. https://doi.org/10.1016/s0091-3057(98)00253-6.
50. Chen X, Wang H, Lin Z, et al. Orexins (hypocretins) contribute to fear and avoidance in rats exposed to a singleepisode of footshocks. Brain Struct Funct. 2013;219(6): 2103-18. https://doi.org/10.1007/s00429-013-0626-3.
51. Chou TC, Lee CE, Lu J, et al. Orexin (Hypocretin) Neurons Contain Dynorphin. J Neurosci.
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21-19-j0003.2001.
52. Cole S, Mayer HS, Petrovich GD. Orexin/Hypocretin-1Receptor Antagonism Selectively
Reduces Cue-Induced Feeding in Sated Rats and Recruits Medial Prefrontal Cortex and Thalamus. Sci Rep. 2015;5(1). https://doi. org/10.1038/srep16143.
53. Dayas CV, McGranahan TM, Martin-Fardon R, Weiss F. Stimuli Linked to Ethanol Availability Activate Hypothalamic CART and Orexin Neurons in a Reinstatement Model
of Relapse. Biol Psychiatry. 2008;63(2):152-157. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-59489-1.00003-34. Dhaher R, Hauser SR, Getachew B, et al. The Orexin-1 Receptor Drinking, but not Alcohol-Seeking, in Alcohol-Preferrin (P) Rats. J Addict Med. 2010;4(3):153-159. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-59489-1.00003-3 de Lecea L. Hypocretins and the neurobiology of sleepwake mechanisms. Prog Brain Res. 2012;198:15-24. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-59489-1.00003-3.
56. Dimitrova A, Fronczek R, Van der Ploeg J, et al. Rewardseeking behavior in human narcolepsy. J Clin Sleep Med. 2011;7(3):293-300. https://doi.org/10.5664/JCSM.1076.
57. Di Sebastiano AR, Yong-Yow S, Wagner L, et al. Orexin mediates initiation of sexual behavior in sexually naive male rats, butis not critical for sexual performance. Horm Behav. 2010;58(3): 397-404. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2010.06.004.
58. Elias CF, Saper CB, Maratos-Flier E, et al. Chemically defined projections linking the mediobasal hypothalamus and the lateral hypothalamic area. J Comp Neurol. 1998;402(4):442-459. https://doi.org/10.1002/(sici)1096- 9861(19981228)402:4<442:: aid-cne2>3.0.co;2-r.
59. Ellis J, Pediani JD, Canals M, et al. Orexin-1 receptor-cannabinoid CB1 receptor heterodimerization results in both ligand-dependent and -independent coordinated alterations of receptor localization and function. J Biol Chem. 2006;281(50):38812-38824. https://doi.org/10.1074/jbc. M602494200.
60. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Hypocretin 1/orexin A in the ventral tegmental area enhances dopamine responses to cocaine and promotes cocaine selfadministration.
Psychopharmacology (Berl). 2011;214(2): 415-426. https://doi.org/10.1007/s00213-010-2048-8.
61. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, et al. Fos Expression in Orexin Neurons Varies with Behavioral State. J Neurosci. 2001;21(5):1656-1662. https://doi.org/10.1523/jneurosci. 21-05-01656.2001.
62. Fadel J, Deutch AY. Anatomical substrates of orexin-dopamine interactions: lateral hypothalamic projections to the ventral tegmental area. Neuroscience. 2002;111(2): 379-387. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00017-9.
63. Fatahi Z, Assar N, Mahmoudi D, et al. Functional interaction between the orexin-1 and CB1 receptors within the nucleus accumbens in the conditioned place preference
induced by the lateral hypothalamus stimulation. Pharmacol Biochem Behav. 2015;132:42-48. https://doi. org/10.1016/j.pbb.2015.02.023.
64. Flores A, Saravia R, Maldonado R, Berrendero F. Orexins and fear: implications for the treatment of anxiety disorders. Trends Neurosci. 2015;38(9):550-559.
https://doi.org/10.1016/j.tins.2015.06.005.
65. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, et al. Involvement of the Orexin in Morphine Dependence and Withdrawal. J Neurosci. 2003;23(8):3106-3111. https://doi.org/10.1523/jneurosci.23-08-03106.2003.
66. Godden KE, Landry JP, Slepneva N, et al. Early expression of hypocretin/orexin in the chick embryo brain. PLoS One. 2014;9(9): e106977. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0106977.
67. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R, et al. Orexin receptors as therapeutic drug targets. Prog Brain Res. 2012;198:163-88. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-59489-1.00010-0.
68. Grivel J, Cvetkovic V, Bayer L, et al. The wake-promoting hypocretin/orexin neurons change their response to noradrenaline after sleep deprivation. J Neurosci. 2005;25(16):4127-4130. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI. 0666-05.2005.
69. Hakansson M, de Lecea L, Sutcliffe JG, et al. Leptin receptor- and STAT3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus. J Neuroendocrinol. 1999;11(8):653-663. https://doi.org/10.1046/j.1365- 2826.1999.00378.x.
70. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, et al. Genetic Ablation of Orexin Neurons in Mice Results in Narcolepsy, Hypophagia, and Obesity. Neuron. 2001;30(2):345-354. https://doi. org/10.1016/s0896-6273(01)00293-8.
71. Harris GC, Wimmer M, Randall-Thompson JF, Aston- Jones G. Lateral hypothalamic orexin neurons are critically involved in learning to associate an environment with
morphine reward. Behav Brain Res. 2007;183(1):43-51. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2007.05.025.
72. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking. Nature. 2005;437(7058):556-559. https://doi.org/10.1038/nature04071.
73. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal and reward: a dichotomy in orexin function. Trends Neurosci. 2006;29(10): 571-577. https://doi.org/10.1016/j.tins.2006.08.002.
74. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, et al. Anorectic, thermogenic and anti-obesity activity of a selective orexin-1 receptor antagonist in ob/ob mice. Regul Pept. 2002;104(1-3): 153-159. https://doi.org/10.1016/s0167-0115(01)00358-5.
75. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, et al. Insular hypocretin transmission regulates nicotine reward. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(49):19480-19485. https://doi. org/10.1073/pnas.0808023105.
76. Hutcheson DM, Quarta D, Halbout B, et al. Orexin-1 receptorantagonist SB-334867 reduces
the acquisition and expression of cocaine-conditioned reinforcement and the expression of amphetamine-conditioned reward. Behav Pharmacol. 2011;22(2):173-181. https://doi.
org/10.1097/FBP.0b013e328343d761.
77. Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. The orexin(1) receptor antagonist SB-334867 dissociates the motivational propertiesof alcohol and sucrose in rats. Brain Res. 2011;1391:
54-59. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2011.03.045.
78. Kadotani H, Faraco J, Mignot E. Genetic studies in the sleep disorder narcolepsy. Genome Res. 1998;8(5):427- 434. https://doi.org/10.1101/gr.8.5.427.
79. Kane JK, Parker SL, Li MD. Hypothalamic orexin-A binding sites are downregulated by chronic nicotine treatment in the rat. Neurosci Lett. 2001;298(1):1-4. https://doi.org/10.1016/s0304- 3940(00)01730-4.
80. Kane JK, Parker SL, Matta SG, et al. Nicotine up-regulates expression of orexin and its receptors in rat brain. Endocrinology. 2000;141(10):3623-3629. https://doi. org/10.1210/endo.141.10.7707.
81. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, et al. Attenuated defenseresponse and low basal blood
pressure in orexin knockout mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285(3): R581-593. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00671.2002.
82. Koob GF. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward, and emotional memory. Pharmacopsychiatry. 2009;42(Suppl. 1):S32-41. https://doi. org/10.1055/s-0029-1216356.
83. Kukkonen JP, Leonard CS. Orexin/hypocretin receptor signalling cascades. Br J Pharmacol. 2014;171(2): 314-331. https://doi.org/10.1111/bph.12324.
84. Lawrence AJ. Regulation of alcohol-seeking by orexin (hypocretin) neurons. Brain Res. 2010;1314:124-129. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2009.07.072.
85. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, et al. The orexin system regulates alcohol-seeking in rats. Br J Pharmacol. 2006;148(6):752-759. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706789.
86. Lebold TP, Bonaventure P, Shireman BT. Selective orexin receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2013;23(17):4761-4769. https://doi.org/10.1016/j. bmcl.2013.06.057.
87. LeSage MG, Perry JL, Kotz CM, et al. Nicotine self-administration in the rat: effects of hypocretin antagonists and changes in hypocretin mRNA. Psychopharmacology (Berl). 2010;209(2):203-212. https://doi.org/10.1007/ s00213-010-1792-0.
88. Li Y, Wang H, Qi K, et al. Orexins in the midline thalamus are involved in the expression of conditioned place aversion to morphine withdrawal. Physiol Behav. 2011;102(1):42-50. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2010.10.006.
89. Li Y, Gao X-B, Sakurai T, van den Pol AN. Hypocretin/ Orexin Excites Hypocretin Neurons via a Local Glutamate Neuron — A Potential Mechanism for Orchestrating the Hypothalamic Arousal System. Neuron. 2002;36(6):1169- 1181. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(02)01132-7.
90. Liu Z-W, Gao X-B. Adenosine Inhibits Activity of Hypocretin/ Orexin Neurons by the A1 Receptor in the Lateral Hypothalamus: A Possible Sleep-Promoting Effect. J Neurophysiol. 2007;97(1):837-848. https://doi.org/10.1152/ jn.00873.2006.
91. Matsuki T, Nomiyama M, Takahira H, et al. Selective loss of GABAB receptors in orexin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture. Proc Nat Acad
Sci. 2009;106(11):4459-4464. https://doi.org/10.1073/ pnas.0811126106.
92. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, et al. Multiple roles for orexin/hypocretin in addiction. Prog Brain Res. 2012;198:79-121. https://doi.org/10.1016/b978-0-444- 59489-1.00007-0.
93. Mieda M, Williams SC, Sinton CM, et al. Orexin neurons function in an efferent pathway of a food-entrainable circadianoscillator in eliciting food-anticipatory activity and wakefulness. J Neurosci. 2004;24(46):10493-10501. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3171-04.2004.
94. Mignot E. Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology. 1998;50(2 Suppl 1): S16-22. https://doi. org/10.1212/wnl.50.2_suppl_1.s16.
95. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59(10):1553-1562. https://doi.org/10.1001/archneur. 59.10.1553.
96. Moorman DE, Aston-Jones G. Orexin/hypocretin modulates response of ventral tegmental dopamine neurons to prefrontal activation: diurnal influences. J Neurosci. 2010;30(46):15585-15599. https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.2871-10.2010.
97. Morganstern I, Chang GQ, Barson JR, et al. Differential effects of acute and chronic ethanol exposure on orexin expression in the perifornical lateral hypothalamus. Alcohol Clin Exp Res. 2010;34(5):886-896. https://doi. org/10.1111/j.1530-0277.2010.01161.x.
98. Murphy JA, Deurveilher S, Semba K. Stimulant doses of caffeine induce c-FOS activation in orexin/hypocretin-containing neurons in rat. Neuroscience. 2003;121(2):269-275. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(03)00461-5.
99. Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, et al. Vigilance state-dependent attenuation of hypercapnic chemoreflex and exaggerated sleep apnea in orexin knockout mice. J Appl Physiol (1985). 2007;102(1):241-248. https://doi. org/10.1152/japplphysiol.00679.2006.
100. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, et al. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain1Published on the World Wide Web on 17 March 1999.1. Brain Res. 1999;827(1-2): 243-260. https://doi.org/10.1016/s0006-8993(99)01336-0.
101. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Damage to the insula disrupts addiction to cigarette smoking. Science. 2007;315(5811):531-534. https://doi. org/10.1126/science.1135926.
102. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, et al. Direct involvement of orexinergic systems in the activation of the mesolimbic dopamine pathway and related behaviors induced by morphine. J Neurosci. 2006;26(2):398-405. https://doi.org/10.1007/s00125-015-3573-05.2006.
103. Park JH, Shim HM, Na AY, et al. Orexin A regulates plasma insulin and leptin levels in a time-dependent manner following a glucose load in mice. Diabetologia. 2015;58(7):1542-50. https://doi.org/10.1007/s00125-015-3573-0.
104. Pasumarthi RK, Reznikov LR, Fadel J. Activation of orexin neurons by acute nicotine. Eur J Pharmacol. 2006;535 (1-3):172-176. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.
02.021.
105. Plaza-Zabala A, Martin-Garcia E, de Lecea L, et al. Hypocretins regulate the anxiogenic-like effects of nicotine and induce reinstatement of nicotine-seeking behavior. J Neurosci.
2010;30(6):2300-2310. https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.5724-09.2010.
106. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, et al. The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamineevoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization. Neurochem Int. 2010;56(1):11-15. https://doii.org/10.1016/j.neuint.2009.08.012.
107. Reti IM, Reddy R, Worley PF, Baraban JM. Selective expression of Narp, a secreted neuronal pentraxin, in orexin neurons. J Neurochem. 2002;82(6):1561-1565. https://doii.org/10.1046/j.1471-4159.2002.01141.x.
108. Richardson KA, Aston-Jones G. Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons that project to ventral tegmental area are differentially activated with morphine preference. J Neurosci. 2012;32(11):3809-3817. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.3917-11.2012.
109. Risold PY, Griffond B, Kilduff TS, et al. Preprohypocretin immunoreactivity are coexpressed by neurons of the rat lateral hypothalamic area. Neurosci Lett. 1999;259(3):153-156. https://doi.
org/10.1016/s0304-3940(98)00906-9.
110. Rosin DL, Weston MC, Sevigny CP, et al. Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J Comp Neurol. 2003;465(4): 593-603. https://doi.org/10.1002/cne.10860.
111. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, et al. Input of orexin/ hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice. Neuron. 2005;46(2):297-308. https://doi. org/10.1016/j.neuron.2005.03.010.
112. Sakurai T. Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology. Regul Pept. 2005;126(1-2): 3-10. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2004.08.006.
113. Sartor GC, Aston-Jones GS. A septal-hypothalamic pathway drives orexin neurons, which is necessary for conditioned cocaine preference. J Neurosci. 2012;32(13):4623-4631. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4561-11.2012.
114. Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med. 2015;373(27): 2654-2662. https://doi.org/10.1056/NEJMra1500587
115. Shabanov PD, Lebedev AA, Droblenkov AV, et al. Delayed behavioral and morphological subsequences of activation of the stress-antistress system in early ontogeny in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;72(6):7-14.
116. Sharf R, Sarhan M, Brayton CE, et al. Orexin signaling via the orexin 1 receptor mediates operant responding for food reinforcement. Biol Psychiatry. 2010;67(8):753-760.
https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.12.035.
117. Schmitt O, Usunoff KG, Lazarov NE, et al. Orexinergic innervation of the extended amygdala and basal ganglia in the rat. Brain Struct Funct. 2012;217(2):233-256. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2007.00510.x Schneider ER, Rada P, Darby RD, et al. Orexigenic peptides and alcohol intake: differential effects of orexin, galanin, and ghrelin. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31(11):1858-1865. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2007.00510.x.
119. Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, et al. Selective blockade of the orexin-2 receptor attenuates ethanol self-administration, place preference, and reinstatement. Psychopharmacology
(Berl). 2011;215(1):191-203. https://doi. org/10.1007/s00213-010-2127-x.
120. Schone C, Apergis-Schoute J, Sakurai T, et al. Coreleased orexin and glutamate evoke nonredundant spike outputs and computations in histamine neurons. Cell Rep. 2014;7(3): 697-704. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.055.
121. Steiner MA, Lecourt H, Jenck F. The brain orexin system and almorexant in fear-conditioned startle reactions in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2012;223(4):465-475. https://doi.org/10.1007/s00213-012-2736-7.
122. Sundvik M, Panula P. Interactions of the orexin/hypocretin neurones and the histaminergic system. Acta Physiol (Oxf). 2015;213(2):321-333. https://doi.org/10.1111/ apha.12432.
123. Tang J, Chen J, Ramanjaneya M, et al. The signalling profile of recombinant human orexin-2 receptor. Cell Signal. 2008;20(9):1651-1661. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.
2008.05.010.
124. Tissen I, Vinogradov PM, Khokhlov PP, et al. P1.g.061 Orexin receptor type 1 (Ox1R) are involved in the formation and reinstatement of conditioned place preference. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25: S269-S270. https://doii.org/10.1016/s0924-977x(15)30313-8.
125. Tsunematsu T, Fu LY, Yamanaka A, et al. Vasopressin increases locomotion through a V1a receptor in orexin/ hypocretin neurons: implications for water homeostasis. J Neurosci. 2008;28(1):228-238. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.3490-07.2008.
126. Velley L. The role of intrinsic neurons in lateral hypothalamic self-stimulation. Behav Brain Res. 1986;22(2): 141-152. https://doi.org/10.1016/0166-4328(86)90035-5.
127. von der Goltz C, Koopmann A, Dinter C, et al. Orexin and leptin are associated with nicotine craving: a link between smoking, appetite and reward. Psychoneuroendocrinology.
2010;35(4):570-577. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen. 2009.09.005.
128. von der Goltz C, Koopmann A, Dinter C, et al. Involvement of orexin in the regulation of stress, depression and reward in alcohol dependence. Horm Behav. 2011;60(5):
644-650. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2011.08.017.
129. Voorhees CM, Cunningham CL. Involvement of the orexin/ hypocretin system in ethanol conditioned place preference. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(4):805-818.
https://doi.org/10.1007/s00213-010-2082-6.
130. Wang C, Pan Y, Zhang R, et al. Heterodimerization of mouse orexin type 2 receptor variants and the effects on signal transduction. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(3):652-63.
https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.12.010.
131. Wang Z, Faith M, Patterson F, et al. Neural substrates of abstinence-induced cigarette cravings in chronic smokers. J Neurosci. 2007;27(51):14035-14040. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.2966-07.2007.
132. Williams RH, Jensen LT, Verkhratsky A, et al. Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2. Proc NatlAcad Sci USA. 2007;104(25):10685-10690. https://doi.
org/10.1073/pnas.0702676104.
133. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, et al. Hypothalamic Orexin Neurons Regulate Arousal According to EnergyBalance in Mice. Neuron. 2003;38(5):701-713. https://doi.org/10.1152/jn.01361.20053)00331-3.
134. Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K, et al. Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner. J Neurophysiol. 2006;96(1):284-298. https://doi.org/10.1152/jn.01361.2005.
135. Yoshida K, McCormack S, Espana RA, et al. Afferents to the orexin neurons of the rat brain. J Comp Neurol. 2006;494(5):845-861. https://doi.org/10.1002/cne. 20859.
136. Xie X, Crowder TL, Yamanaka A, et al. GABA(B) receptormediated modulation of hypocretin/orexin neurones in mouse hypothalamus. J Physiol. 2006;574(Pt 2):399-414.
https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.108266.
137. Zhang GC, Mao LM, Liu XY, Wang JQ. Long-lasting upregulation of orexin receptor type 2 protein levels in the rat nucleus accumbens after chronic cocaine administration. J Neurochem. 2007;103(1):400-407. https://doi. org/10.1111/j.1471-4159.2007.04748.x.
138. Zhou Y, Bendor J, Hofmann L, et al. Mu opioid receptor and orexin/hypocretin mRNA levels in the lateral hypothalamus and striatum are enhanced by morphine withdrawal. J Endocrinol. 2006;191(1):137-45. https://doi.org/10.1677/joe.1.06960.
139. Zhou Y, Cui CL, Schlussman SD, et al. Effects of cocaine place conditioning, chronic escalating-dose «binge» pattern cocaine administration and acute withdrawal on
orexin/hypocretin and preprodynorphin gene expressions in lateral hypothalamus of Fischer and Sprague-Dawley rats. Neuroscience. 2008;153(4):1225-1234. https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2008.03.023.
140. Zhu Y, Miwa Y, Yamanaka A, et al. Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin-insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin- sensitive and -insensitive G-proteins. J Pharmacol Sci. 2003;92(3):259-266. https://doi.org/10.1254/jphs.92.259.
Выпуск
Другие статьи выпуска
В обзоре показано, что стандарты лечения гнойных болезней до сегодняшнего дня включают антисептические и дезинфицирующие средства, но не включают средства,
разжижающие и/или растворяющие густой гной. Показано, что фармакодинамика антисептических и дезинфицирующих средств заключается в местном обеззараживающем действии. При локальном взаимодействии с поверхностью живых и неживых тканей эти средства способны стерилизовать ее. Выяснено, что для обеззараживания выбранных поверхностей эти средства применяются в растворах, которые содержат указанные средства в концентрациях, обеспечивающих денатурирующее действие. Показано, что денатурирующее действие антисептических и дезинфицирующих средств является частным
случаем зависимости местного действия растворов всех лекарственных средств и химических соединений от их концентрации. Так как повышение концентрации химических соединений в растворах рано или поздно превращает растворы в жидкую среду, не совместимую с жизнью, то такая жидкость убивает все клетки микро- и макромира.
Именно поэтому применение растворов с денатурирующим действием обеспечивает губительное действие на клетки всех микроорганизмов и клетки макроорганизма.
При локальном взаимодействии с тканями макроорганизма препараты вызывают следующие фармакологические эффекты: локальное стерилизующее, раздражающее
(местное воспалительное) и прижигающее (некротическое) действие. При этом растворы с денатурирующей концентрацией одних средств повышают твердость, других — не изменяют ее, а третьих — уменьшают твердость биологических тканей, включая гнойные массы. Из этого делается вывод, что сегодня в лечении гнойных болезней
применяются средства, губительно действующие на все формы жизни, а не средства, однонаправленно действующие именно на гнойные массы. В то же время, показано, что некоторая часть современных антисептических и дезинфицирующих средств может изменять свойства гнойных масс в «нужную» сторону и оптимизировать их удаление за счет разжижения и растворения густого гноя. Установлено, что лидерами по рас
Даптомицин является первым представителем класса циклических полипептидов, дошедшим до применения в клинической практике. В отличие от большинства антибиотиков, он обладает быстрой бактерицидной активностью, в том числе в отношении микробных клеток в составе биопленок. В спектр активности даптомицина входят практически все клинически значимые грам(+)-бактерии, включая штаммы, устойчивые к другим классам антимикробных препаратов. На настоящий момент в Российской Федерации даптомицин зарегистрирован по двум показаниям: осложненные инфекции кожи и мягких тканей в дозе 4 мг/кг 1 раз в сутки и инфекции кровотока, вызванные Staphylococcus aureus, включая бактериемию и правосторонний эндокардит, в дозе 6 мг/кг 1 раз в сутки.
Статины являются основным классом лекарственных средств, которые применяются для лечения пациентов с гиперлипидемиями и атеросклерозом. За последние десятилетия проведены десятки рандомизированных клинических исследований с данной группой препаратов. По их результатам было показано достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности независимо от пола, возраста, исходного уровня холестерина. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован 6 препаратов этого класса: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин и флувастатин.
Проведена оценка влияния комплексного применения концентрата полиненасыщенных жирных кислот из жира байкальской нерпы (кПНЖК) и Кортексина на когнитивные функции у крыс с ишемией головного мозга. Когнитивные нарушения являются ранними признаками цереброваскулярной недостаточности, в основе которых лежит развитие патобиохимических реакций, вызывающих повреждения липидных и белковых структур клеточных мембран. Предположено, что введение кПНЖК и Кортексина будет оказывать ноотропный эффект за счет синергизма их действий. Целью исследования явилось определение влияния ПНЖК и Кортексина на когнитивные функции у крыс с ишемией головного мозга. Исследование проводили на крысах линии Вистар обоего пола. Модель ишемии головного мозга воспроизводили путем окклюзии левой общей сонной артерии под эфирным наркозом. Животные получали кПНЖК (20 мг/кг) внутрижелудочно однократно в течение 14 дней до операции и в последующие 10 суток после в сочетании
с внутрибрюшинным введением Кортексина (4 мг/кг). Для сравнительной оценки фармакотерапевтической эффективности комплексного применения кПНЖК и Кортексина использовали три группы животных, получавших соответственно пирацетам, кПНЖК и Кортексин. Поведенческую активность и когнитивные функции у крыс определяли с помощью методов: «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт», «водный лабиринт Морриса». Установлено, что сочетанное применение кПНЖК и Кортексина стимулировало поисковую, двигательную активность и исследовательскую деятельность,
снижало показатели тревожности у животных, оказывало более выраженный ноотропный эффект по сравнению с показателями у крыс, получавших монотерапию.
Целью работы стало проведение молекулярного докинга гестагенных препаратов и родственных им соединений к рецептору прогестерона человека изоформы А и оценка использования этого метода для поиска высокоактивных прогестинов. С помощью программы Autodock 4.2 был проведен молекулярный докинг прогестерона, а также родственных ему 13 соединений, в разных степенях проявляющие гестагенную/антиге-
стагенную активность (мегестрола ацетат, Амол, бутират Амола, медроксипрогестерон-17-ацетат, левоноргестрел, 6α-метил-16α,17α-циклогексанопрогестерон, 16α,17α-циклопентанопрогестерон, 16α,17α-циклогексанопрогестерон, пролигестон, 16α,17α-циклогекс-3’- енопрогестерон, идрогестерон, ифепристон, улипристала ацетат). Расчеты теоретических констант диссоциации комплексов лиганд–рецептор прогестерона показали, что с помощью программы Autodock 4.2 на ранних этапах исследования можно оценивать вероятность активности того или иного соединения-кандидата, но делать это необходимо с осторожностью, принимая во внимание отсутствие связи констант диссоциации с гестагенной активностью аналогов прогестерона. Кроме того, метод позволяет выявить соединения, которые при взаимодействии с рецептором прогестерона меняют положение его аминокислотных остатков в лиганд-связывающем домене (возможно имеют другой механизм действия), а также вещества, которые не взаимодействуют с агонистической формой рецептора вследствие других причин.
Цель. Изучение реакции самостимуляции латерального гипоталамуса и условной реакции предпочтения места при активации (орексин) и блокаде рецепторов орексина SB-408124 или Orexin B18-28 у крыс.
Методы. В качестве поведенческих методов выбраны самостимуляция латерального гипоталамуса и условная реакция предпочтения места. Для фармакологического анализа использовали орексин и его антагонисты SB-408124 или Orexin B18-28 (Sigma, США). Все
препараты использовали в трех дозировках: 0,1, 1, 10 мкг, вводя в боковой желудочек мозга (в/ж) через вживленную канюлю.
Результаты. Показано, что вещества пептидной природы — орексин и его антагонисты — модулируют условные и безусловные под-
крепляющие свойства головного мозга. Исследованные антагонисты орексина проявляли дозозависимое (0,1-1-10 мкг, в/ж) тормозное действие на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, активируемую непрямым адреномиметиком фенамином (β-фенилизопропиламином). Тормозный эффект антагонистов орексина проявлялся также и в отношении выработки и экспрессии реакции предпочтения места фенамина, особенно при использовании высоких доз пептида (10 мкг, в/ж).
Вывод. Эффект антагонистов орексина можно использовать при разработке и исследовании антинаркотических средств.
Важным этапом доклинического исследования нового лекарственного средства является изучение его фармакокинетики: всасывания, распределения, метаболизма и вы- ведения лекарственного соединения. Целью настоящего исследования стало изучение фармакокинетики у здоровых животных нового анальгетика на основе гексаазаизовюрцитана (тиовюрцина). Материалы и методы. Разработана и валидирована методика определения концентрациитио вюрцина в плазме крови и экскретах крыс. С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии была определена динамика концентраций тиовюрцина в плазме крови и экскретах крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг.
Результаты. Пик концентрации тиовюрцина в плазме крови крыс приходится на
2 ч, что согласуется с данными фармакодинамики нового анальгетика, среднее время удерживания вещества в организме достигало 17,15 ч после введения. Возможно
наличие фармакологически активных метаболитов.
В экспериментальной работе проанализирована фар- макологическая эффективность антиостеопорозного препарата, созданного на основе комплекса солей янтарной кислоты, в сопоставлении с препаратом сравнения. По данным применения методов атомно-
абсорбционной спектроскопии и пламенной фотометрии бедренной кости доказана высокая эффективность нового препарата в коррекции индуцированной патологии в экспериментальной модели остеопороза у крыс. Полученные данные свидетельствуют, что при использовании кислых солей природных конформеров янтарной кислоты удается достигнуть достаточного насыщения костной ткани кальцием без перегрузки организма его избытком.
Mitochondrial dysfunctions (an impaired energy metabolism in the mitochondria) are essential in a pathogenesis of many diseases. Aim. The analysis of various mitochondrial dysfunction (MD) type study, as well as evaluation of drugs with an antihypoxic effect in their treatment. Methods. Collection, systematization and analysis of experimental and clinical data of current scientific research about the problem. Results. The mitochondrial dysfunctions can be caused by
genetic disorders of the mitochondrial or nuclear genome (the primary MD or the mitochondrial diseases), as well as structural, functional and biochemical defects of mitochondria
caused by other diseases (the secondary MD). MD are characterized by impaired tissue respiration, ATP synthesis deficiency and decreased energy metabolism. The clinical
implications of MD are polysystemic and polymorphic. One of the biochemical sign of MD is the lactic acidosis. There are certain difficulties with the early diagnosis of primary MD.
It is suggested to use complete exome sequencing among patients with a clinical suspicion on mitochondrial disease. The energotropic pharmacotherapy including drugs with an antihypoxic
effect is used for MD treatment. It is more rational to use the drug combination that influences different stages of energy production. The combinations of L-carnitine, coenzyme Q10, cytochrome C and succinate-containing drugs are frequently used for MD. However, the usage of energotropic and antihypoxic drugs is not able to cure the patients and stop the progression of all disease displays. Conclusion. MD are a multidisciplinary problem, therefore, doctors of any speciality must be competent in the MD diagnosis and treatment. The use of energotropic agents in the MD treatment requires further research. Numerous issues remain open (daily drug
doses choice, treatment duration, rational combinations). The phenotype variability and the uniqueness of diagnosed cases, clinical and genetic differences between patient groups
with mitochondrial disease
В статье представлен обзор литературы, касающейся использования разнообразных фитосредств, проявляющих выраженные иммунотропные и адаптогенные свойства, в качестве корректоров нарушений иммунного статуса, развивающихся при различных пато- логических состояниях. Приводятся сведения о преимуществах применения лекарственных препаратов растительного происхождения по сравнению с синтетическими медикаментозными средствами, таких как «мягкое» иммуномодулирующее действие, низкая токсичность, благоприятное влияние на метаболические процессы, широкий спектр биологического действия, обусловленный способностью фитосредств активировать функции не только иммунной, но и нейроэндокринной систем. Кроме того, в статье рассматриваются некоторые механизмы иммунометаболического, антиоксидантного и адаптогенного действия отдельных фитосредств, служащие основанием для дальнейшего изучения их биологических свойств с целью расширения возможностей применения фитопрепаратов в арсенале средств современной фармакологии.
Статистика статьи
Статистика просмотров за 2025 - 2026 год.
Издательство
- Издательство
- ЭКО-ВЕКТОР
- Регион
- Россия, Санкт-Петербург
- Почтовый адрес
- 191186, г Санкт-Петербург, Центральный р-н, Аптекарский пер, д 3 литера а, помещ 1Н
- Юр. адрес
- 191186, г Санкт-Петербург, Центральный р-н, Аптекарский пер, д 3 литера а, помещ 1Н
- ФИО
- Щепин Евгений Валентинович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- e.schepin@eco-vector.com
- Контактный телефон
- +7 (812) 6488366