Выявлена высокая цитотоксическая активность (Z)-(2-(2-Гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенилэтенил)алкилдифенилфосфоний хлоридов на уровне препарата сравнения доксорубицина. Протестированные фосфониевые соли в большинстве случаев оказались менее токсичными в отношении условно-нормальных клеточных линий. На примере соединения РР8, содержащего октильный радикал при атоме фосфора, показана частичная остановка клеточного цикла в фазе G1, усиленная генерация активных форм кислорода, а также индукция митохондриального апоптоза опухолевых клеток M-HeLa. Экспериментальные данные подтверждаются повышенным уровнем белков р53, р21, H2A. X и каспазы-9, обнаруженным с помощью мультиплексного анализа, и свидетельствуют о возникновении двухцепочечных разрывов ДНК в результате воздействия исследованного соединения. Таким образом, дальнейшие структурные модификации с целью повышения селективности исследуемых соединений позволят рассматривать их в качестве платформы для создания новых эффективных химиотерапевтических агентов.
Идентификаторы и классификаторы
Онкологические заболевания являются одной из самых серьезных проблем медицины как на глобальном, так и на национальном уровнях. Они характеризуются быстрым и неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток, которые могут поражать различные органы и ткани организма [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2022 году было зарегистрировано около 20 миллионов новых случаев онкологических заболеваний и приблизительно 10 миллионов случаев смерти от рака по всему миру [2]. В России ситуация также требует серьезного внимания. По данным Федеральной службы государственной статистики, в 2021 году в стране было зарегистрировано более 580 тысяч новых случаев рака. Число умерших от злокачественных новообразований составило около 280 тысяч человек. Таким образом, онкологические заболевания занимают второе место среди всех причин смертности среди взрослого населения страны [3].
Список литературы
1. Makimbetov, E.K., Salikhar, R.I., Tumanbaev, A.M., Toktanalieva, A.N., Kerimov, A.D. (2020) Cancer epidemiology in the world. Modern problems of science and education, 2, 168-168. DOI: 10.17513/spno.29718
2. Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Retrieved September 30, 2024, from: https://www.who.int/news/item/01-02-2024-globalcancer- burden-growing--amidst-mounting-need-for-services
3. Kaprin, A.D., Starinsky, V.V., Shakhzadova, A.O. (2022). Malignant neoplasms in Russia in 2021 (incidence and mortality). Moscow: PA Hertsen Moscow Oncology Research Institute–Branch of the National Medical Research Radiological Center. 252 p. ISBN 978-5-85502-280-3
4. Peyraga, G., Ducassou, A., Arnaud, F.X., Lizée, T., Pouédras, J., Moyal, É. (2021). Radiothérapie et toxicité médullaire: actualités et perspectives. Cancer/ Radiothérapie, 25(1), 55-61. DOI: 10.1016/j.canrad.2020.05.017
5. Zhu, S., Wang, X., Jiang, H. (2024). Systematic Reversal of Drug Resistance in Cancer. Targets, 2(3), 250-286. DOI: 10.3390/targets2030015
6. Pawar, A., Korake, S., Pawar, A., Kamble, R. (2023). Delocalized lipophilic cation triphenyl phosphonium: promising molecule for mitochondria targeting. Current Drug Delivery, 20(9), 1217-1223. DOI: 10.2174/1567201819666220525092527
7. Ibrahim, M.K., Haria, A., Mehta, N.V., Degani, M.S. (2023). Antimicrobial potential of quaternary phosphonium salt compounds: A review. Future Medicinal Chemistry, 15(22), 2113-2141. DOI: 10.4155/fmc-2023-0188
8. Nissim, M., Lline-Vul, T., Shoshani, S., Jacobi, G., Malka, E., Dombrovsky, A., Banin, E., Margel, S. (2023). Synthesis and Characterization of Durable Antibiofilm and Antiviral Silane-Phosphonium Thin Coatings for Medical and Agricultural Applications. ACS omega, 8(42), 39354-39365. DOI: 10.1021/acsomega.3c04908
9. Tatarinov, D.A., Kuznetsov, D.M., Voloshina, A.D., Lyubina, A.P., Strobykina, A.S., Mukhitova, F.K., Polyancev, F.M., Mironov, V.F. (2016). Synthesis of 2-(2-hydroxyaryl) alkenylphosphonium salts from phosphine oxides via ringclosing ring-opening approach and their antimicrobial evaluation. Tetrahedron, 72(51), 8493-8501. DOI: 10.1016/j.tet.2016.11.023
10. Terekhova, N.V., Lyubina, A.P., Voloshina, A.D., Sapunova, A.S., Khayarov, K.R., Islamov, D.R., Usachev, K.S., Evtugyn, V.G., Tatarinov, D.A., Mironov, V.F. (2022). Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationship of 2-(2-hydroxyaryl) alkenylphosphonium salts with potency as anti-MRSA agents. Bioorganic Chemistry, 127, 106030. DOI: 10.1016/j.bioorg.2022.106030
11. Rokitskaya, T.I., Terekhova, N.V., Khailova, L.S., Kotova, E.A., Plotnikov, E.Y., Zorov, D.B., Tatarinov, D.A., Antonenko, Y.N. (2019). Zwitterionic protonophore derived from 2-(2-hydroxyaryl)alkenylphosphonium as an uncoupler of oxidative phosphorylation. Bioconjugate Chemistry, 30(9), 2435- 2443. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.9b00516
12. IC50 Calculator. Retrieved June 11, 2024, from: https://www.aatbio.com/ tools/ic50-calculator
13. Kho, D., MacDonald, C., Johnson, R., Unsworth, C.P., O’Carroll, S.J., Du Mez, E., Angel, C.E., Graham, E.S. (2015). Application of xCELLigence RTCA biosensor technology for revealing the profile and window of drug responsiveness in real time. Biosensors, 5(2), 199-222. DOI: 10.3390/bios5020199
14. Terekhova, N.V., Tatarinov, D.A., Shaihutdinova, Z.M., Pashirova, T.N., Lyubina, A.P., Voloshina, A.D., Sapunova, A.S., Zakharova, L.Ya., Mironov, V.F. (2020). Design and synthesis of amphiphilic 2 hydroxybenzylphosphonium salts with antimicrobial and antitumor dual action. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 30(13), 127234. DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127234
15. Chen, Z., Luo, R., Xu, T., Wang, L., Deng, S., Wu, J., Wang, H., Lin, Y., Bu, M. (2024). Design, synthesis and antitumor effects of lupeol quaternary phosphonium salt derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 113, 117934. DOI: 10.1016/j.bmc.2024.117934
16. Abassi, Y.A., Xi, B., Zhang, W., Ye, P., Kirstein, S.L., Gaylord, M.R., Feinstein, S.C., Wang, X., Xu, X. (2009). Kinetic cell-based morphological screening: prediction of mechanism of compound action and off-target effects.Chemistry & biology, 16(7), 712-723. DOI: 10.1016/j.chembiol.2009.05.011
17. Xie, W., Ye, Y., Shen, A., Zhou, L., Lou, Z., Wang, X., & Hu, J. (2008). Evaluation of DNA-targeted anti-cancer drugs by Raman spectroscopy. Vibrational Spectroscopy, 47(2), 119–123. DOI: 10.1016/j.vibspec.2008.03.003
18. Bohgaki, T., Bohgaki, M., Hakem, R. (2010). DNA double-strand break signaling and human disorders. Genome integrity, 1, 1-14. DOI: 10.1186/2041-9414-1-15
19. Ramazanov, B.R., Khusnutdinov, R.R., Galembikova, A.R., Dunaev, P.D., Boichuk S.V. Role of p53 protein in activation of ATM- and PARP-mediated DNA damage repair (DDR) pathways induced by topoisomerase type II inhibitors. Kazan medical journal, 97(2), 245-249. DOI: 10.17750/KMJ2016-245
20. Smith, J., Tho, L.M., Xu, N., Gillespie, D.A. (2010). The ATM–Chk2 and ATR–Chk1 pathways in DNA damage signaling and cancer. Advances in cancer research, 108, 73-112. DOI: 10.1016/B978-0-12-380888-2.00003-0
21. Abbas, I., Badran, G., Verdin, A., Ledoux, F., Roumie, M., Guidice, J.M.L., Courcot, D., Garçon, G. (2019). In vitro evaluation of organic extractable matter from ambient PM2. 5 using human bronchial epithelial BEAS-2B cells: Cytotoxicity, oxidative stress, pro-inflammatory response, genotoxicity, and cell cycle deregulation. Environmental research, 171, 510-522. DOI: 10.1016/j.envres.2019.01.052
22. Ismail, I.H., Hendzel, M.J. (2008). The γ‐H2A. X: Is it just a surrogate marker of double‐strand breaks or much more?. Environmental and molecular mutagenesis, 49(1), 73-82. DOI: 10.1002/em.20358
23. Craig, A., Scott, M., Burch, L., Smith, G., Ball, K., Hupp, T. (2003). Allosteric effects mediate CHK2 phosphorylation of the p53 transactivation domain. EMBO reports, 4(8), 787-792. DOI: 10.1038/sj.embor.embor901
24. Loughery, J., Cox, M., Smith, L.M., Meek, D.W. (2014). Critical role for p53-serine 15 phosphorylation in stimulating transactivation at p53-responsive promoters. Nucleic acids research, 42(12), 7666-7680. DOI: 10.1093/nar/gku501
25. Liebl, M.C., Hofmann, T.G. (2019). Cell fate regulation upon DNA damage: p53 serine 46 kinases pave the cell death road. Bioessays, 41(12), 1900127. DOI: 10.1002/bies.201900127
26. Karimian, A., Ahmadi, Y., Yousefi, B. (2016). Multiple functions of p21 in cell cycle, apoptosis and transcriptional regulation after DNA damage. DNA repair, 42, 63-71. DOI: 10.1016/j.dnarep.2016.04.008
27. Liebl, M.C., Hofmann, T.G. (2019). Cell fate regulation upon DNA damage: p53 serine 46 kinases pave the cell death road. Bioessays, 41(12), 1900127. DOI: 10.1002/bies.201900127
28. Reczek, C.R., Chandel, N.S. (2017). The two faces of reactive oxygen species in cancer. Annual review of cancer biology, 1(1), 79-98. DOI: 10.1146/annurev-cancerbio-041916-065808
29. Sui, X., Wang, J., Zhao, Z., Liu, B., Liu, M., Liu, M., Shi, C., Feng X., Fu Y., Shi D., Li S., Qi Q., Xian Mo., Zhao, G. (2024). Phenolic compounds induce ferroptosis-like death by promoting hydroxyl radical generation in the Fenton reaction. Communications Biology, 7(1), 199. DOI: 10.1038/s42003-024-05903-5
30. Wang, Q.Y., Xu, Y.S., Zhang, N.X., Dong, Z.P., Zhao, B.N., Liu, L.C., Lu T., Wang, Y. (2020). Phenylboronic ester-modified anionic micelles for ROS-stimuli response in HeLa cell. Drug Delivery, 27(1), 681-690. DOI: 10.1080/10717544.2020.1748761
Выпуск
Другие статьи выпуска
Определение аминокислотного состава биологических жидкостей имеет важное диагностическое значение. К общепринятым методам анализа аминокислот относятся хроматографические, электрофоретические и масс-спектрометрические методы. Однако в исследовательских целях для решения частных задач зачастую возникает необходимость определения не полного аминокислотного профиля, а концентрации отдельных аминокислот. В настоящем обзоре представлен анализ литературных данных по методам определения индивидуальных аминокислот в биологических жидкостях. Показано, что определение аминокислот можно проводить спектрофотометрическими, электрохимическими методами, а также с использованием широкого набора биосенсоров, при этом предел обнаружения не уступает хроматографическим методам анализа.
DUSP9/MKP-4 принадлежит к семейству биспецифических протеинфосфатаз, негативно регулирующих MAP-киназы (ERK, p38 и JNK). Экспрессия DUSP9 значительно (20-80-кратно) снижена по сравнению c нормальной тканью в 95% исследованных образцов почечно-клеточной карциномы человека. Эти и другие научные данные указывают на то, что DUSP9 является привлекательной мишенью для использования в клинической практике. Однако до сих пор единственным источником клинического материала для исследования экспрессии DUSP9 служили постоперационные биопсийные образцы опухоли. Это значительно ограничивает возможности использования DUSP9 в клинических целях. Целью настоящей работы была оценка возможности обнаружения DUSP9 в моче человека. В работе использовали клетки карциномы почки человека ACHN, трансфицированные DUSP9-экспрессирующим вектором, и образцы мочи 3 здоровых добровольцев. DUSP9 белок детектировали, используя метод Вестерн-блота в лизатах осадков, полученных методом центрифугирования. Мы показали, что белок DUSP9 содержится в осадке фракции мочи, полученной при низкоскоростном центрифугировании (10000 g). Также он присутствует во фракции внеклеточных везикул, обогащенных экзосомами. Полученный результат свидетельствует о том, что анализ экспрессии DUSP9 возможен с помощью жидкостной биопсии. Это может существенно расширить применимость этого анализа в клинических целях.
Целью исследования было изучение адъювантных свойств хитозана в сравнении с гидроксидом алюминия при иммунизации рекомбинантными белками Pseudomonas aeruginosa. В работе использовали рекомбинантный белок F наружной мембраны (OprF) и рекомбинантный анатоксин P. aeruginosa, к которым добавляли 0.5% препарат хитозана, растворенный в глутаминовой кислоте с pH 5.0 или гель гидроксида алюминия. Испытали соотношение гидроксида алюминия к белку 3:1 и 1:1, а хитозан добавляли в количестве 100 мкг и 50 мкг для одной иммунизирующей дозы. При иммунизации препараты вводили мышам внутрибрюшинно двукратно с двухнедельным интервалом, а затем через две недели животных заражали внутрибрюшинно P. aeruginosa (РА-103), подсчитывая погибших и выживших животных. Иммунизация рекомбинантным белком OprF в дозе 25 мкг и рекомбинантным анатоксином в дозе 50 мкг как с гидроксидом алюминия, так и с хитозаном, способствовала развитию равнозначных протективных свойств. При комплексном введении двух рекомбинантных белков было выявлено усиление защитных свойств с использованием обоих адъювантов. Исследовали возможность применения рекомбинантных антигенов без адъюванта и уменьшения их иммунизирующей дозы при бустерной иммунизации. Снижение иммунизирующей дозы в два раза при повторном введении не уменьшило протективный эффект, а в случае хитозана, приводило к усилению иммунного ответа при бустерной иммунизации рекомбинантными антигенами без адъюванта. Таким образом, для рекомбинантных белков P. aeruginosa выявлены адъювантные свойства хитозана, не уступающие по индукции протективных свойств гидроксиду алюминия.
Показано, что эффективность иммунного ответа в виде продукции специфичных антител против иммуногенных пептидных конструкций, составленных из консервативных фрагментов оболочечного белка Е2 вируса гепатита С, зависит от использованных в составе препаратов адъювантов и носителей. Наиболее эффективное образование специфичных антител отмечено в ответ на введение пептидных конструкций, содержащих В- и Т-эпитопы белка Е2, конъюгированных с носителем с адъювантными свойствами Иммуномаксом. Антитела, полученные в ответ на иммунизацию конъюгатами пептидных конструкций с Иммуномаксом, связывали оболочечный белок Е2 и гетеродимер оболочечных белков Е1Е2 вируса гепатита С.
Издательство
- Издательство
- ИБМХ
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 119121, Россия, г. Москва, ул. Погодинская, д. 10, стр.8
- Юр. адрес
- 119121, Россия, г. Москва, ул. Погодинская, д. 10, стр.8
- ФИО
- Пономаренко Елена Александровна (Директор)
- E-mail адрес
- dir@ibmc.msk.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 2466980