МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ГЛИОБЛАСТОМЫ Часть 1. БЕЛКИ ABC-СЕМЕЙСТВА И ИНГИБИТОРЫ (2021)
Наиболее часто встречаемой высокозлокачественной опухолью головного мозга у взрослого населения является глиобластома. Продолжительность жизни пациентов с данной опухолью не превышает 12–15 мес., при этом в 100 % случаев наблюдаются рецидивы. Одна из главных причин невысокой эффективности терапии глиобластомы — ее множественная лекарственная устойчивость. В развитии последней ключевую роль играют белки-транспортеры ABC-семейства. В данной части акцент сделан на поиске новых молекулярных мишеней среди ростовых факторов, их рецепторов, киназ сигнальной трансдукции, микроРНК, транскрипционных фак- торов, протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей, участвующих в регуляции белков и генов ABC-семейства
и связанных с развитием множественной лекарственной устойчивости в клетках глиобластомы. В обзоре также приведены механизмы цитотоксического действия ингибиторов (белки ABC-семейства, тирозинкиназные рецепторы, нерецепторные тирозинкиназы, факторы роста эндотелия сосудов, киназы сигнальных каскадов,
транскрипционные факторы, гистоновые деацетилазы, метилтрансферазы, топоизомеразы, репликация и синтез ДНК, микротрубочек и протеасом), применяемые при терапии глиобластомы или находящиеся на стадии клинических испытаний.
Идентификаторы и классификаторы
Глиобластома (ГБМ) — наиболее распространенная высокозлокачественная опухоль головного мозга у взрослого населения. На ее долю приходится 77–81 % всех злокачественных первичных опухолей мозга, а заболеваемость ею достигает 10 человек на 100 000 [1].
Список литературы
1. Hanif F., Muzaffar K., Perveen K. et al. Glioblastoma multiforme: A review of its epidemiology and pathogenesis through clinical presentation and treatment // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017. Vol. 18, No. 1. P. 3–9. DOI: 10.22034/APJCP.2017.18.1.3
2. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии). Руководство для врачей. Часть I. Санкт-Петербург:
Коста, 2015.
3. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352, No. 10. P. 987–96.DOI: 10.1056/NEJMoa043330
4. Johnson D.R., O’Neill B.P. Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era // J. Neurooncol. 2012. Vol. 107, No. 2. P. 359–364. DOI: 10.1007/s11060-011-0749-4
5. Dréan A., Rosenberg S., Lejeune F.X. et al. ATP binding cassette (ABC) transporters: expression and clinical value in glioblastoma // J. Neurooncol. 2018. Vol. 138, No. 3. P. 479–486. DOI: 10.1007/s11060-018-2819-3
6. Демина Е.П., Мирошникова В.В., Шварцман А.Л. Роль АВС-транспортеров А1 и G1 – ключевых белков обратного транспорта холестерина – в развитии атеросклероза //
Молекулярная биология. 2016. Т. 50, № 2. С. 223–230. DOI: 10.7868/S002689841602004X
7. Zolnerciks J.K., Andress E.J., Nicolaou M., Linton K.J. Structure of ABC transporters // Essays Biochem. 2011. Vol. 50, No. 1. P. 43–61. DOI: 10.1042/bse0500043
8. Gomez-Zepeda D., Taghi M., Scherrmann J.M. ABC transporters at the blood-brain interfaces, their study models, and drug delivery implications in gliomas // Pharmaceutics. 2019. Vol. 12, No. 1. P. 20. DOI:10.3390/pharmaceutics12010020
9. Liu X. ABC family transporters // Adv. Exp. Med. Biol. 2019. Vol. 1141. P. 13–100. DOI: 10.1007/978-981-13-7647-4_2
10. Cascorbi I., Haenisch S. Pharmacogenetics of ATP-binding cassette transporters and clinical implications // Methods Mol Biol. 2010;596:95-121. DOI: 10.1007/978-1-60761-416-6_6
11. Bhatia P., Bernier M., Sanghvi M. et al. Breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) localises to the nucleus in glioblastoma multiforme cells main reasons for the low efficiency of glioblastoma therapy is its multidrug resistance. In the // Xenobiotica. 2012. Vol. 42, No. 8. P. 748–755. DOI: 10.3109/00498254.2012.662726
12. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily // Genome Res. 2001. Vol. 11, No. 7. P. 1156–1166. DOI: 10.1101/gr.184901
13. Hientz K., Mohr A., Bhakta-Guha D., Efferth T. The role of p53 in cancer drug resistance and targeted chemotherapy // Oncotarget. 2017. Vol. 8, No. 5. P. 8921–8946. DOI: 10.18632/oncotarget.13475
14. Zhang P., de Gooijer M.C., Buil L.C.M. et al. ABCB1 and ABCG2 restrict the brain penetration of a panel of novel EZH2-Inhibitors // Int. J. Cancer. 2015. Vol. 137, No. 8. P. 2007–2018. DOI: 10.1002/ijc.29566
15. Colardo M., Segatto M., Di Bartolomeo S. Targeting RTKPI3K- mTOR axis in gliomas: an update // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, No. 9. P. 4899. DOI: 10.3390/ijms22094899
16. Latour M., Her N.-G., Kesari S., Nurmemmedov E. WNT Signaling as a therapeutic target for glioblastoma // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, No. 16. P. 8428. DOI: 10.3390/ijms22168428
17. Healy F.M., Prior I.A., MacEwan D.J. The importance of Ras in drug resistance in cancer // Br. J. Pharmacol. 2021. DOI: 10.1111/bph.15420
18. Avci N.G., Ebrahimzadeh-Pustchi S., Akay Y.M. et al. NF-κB inhibitor with Temozolomide results in significant apoptosis in glioblastoma via the NF-κB(p65) and actin cytoskeleton regulatory pathways // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, No. 1. P. 13352. DOI: 10.1038/s41598-020-70392-5
19. Xu P., Zhang G., Hou S., Sha L.G. MAPK8 mediates resistance to temozolomide and apoptosis of glioblastoma cells through MAPK signaling pathway // Biomed. Pharmacother. 2018.
Vol. 106. P. 1419–1427. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.06.084
20. Chen X., Hao A., Li X. et al. Activation of JNK and p38 MAPK mediated by ZDHHC17 drives glioblastoma multiforme development and malignant progression // Theranostics. 2020. Vol. 10, No. 3. P. 998–1015. DOI: 10.7150/thno.40076
21. Lin S.P., Lee Y.T., Wang J.Y. et al. Survival of cancer stem cells under hypoxia and serum depletion via decrease in PP2A activity and activation of p38-MAPKAPK2- Hsp27 // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 11. P. e49605.DOI: 10.1371/journal.pone.0049605
22. Ouédraogo Z.G., Biau J., Kemeny J.-L. et al. Role of STAT3 in genesis and progression of human malignant gliomas // Mol. Neurobiol. 2017. Vol. 54, No. 8. P. 5780–5797. DOI: 10.1007/s12035-016-0103-0
23. Aroui S., Dardevet L., Najlaoui F. et al. PTEN-regulated AKT/ FoxO3a/Bim signaling contributes to Human cell glioblastoma apoptosis by platinum-maurocalcin conjugate // Int.
J. Biochem. Cell. Biol. 2016. Vol. 77, No. Pt A. P. 15–22. DOI: 10.1016/j.biocel.2016.05.013
24. Medarova Z., Pantazopoulos P., Yoo B. Screening of potential miRNA therapeutics for the prevention of multi-drugresistance in cancer cells// Sci. Rep. 2020. Vol. 10, No. 1.
P. 1970. DOI: 10.1038/s41598-020-58919-2
25. Zhang H.D., Jiang L.H., Sun D.W. et al. The role of miR-130a in cancer // Breast Cancer. 2017. Vol. 24, No. 4. P. 521–527. DOI: 10.1007/s12282-017-0776-x
26. Sui H., Cai G.X., Pan S.F. et al. miR200c attenuates P-gp-mediated MDR and metastasis by targeting JNK2/c-Jun signaling pathway in colorectal cancer // Mol Cancer Ther. 2014. Vol. 13, No. 12. P. 3137–3151. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0167
27. Li Z., Zhang J., Zheng H. et al. Modulating lncRNA SNHG15/ CDK6/miR-627 circuit by palbociclib, overcomes temozolomide resistance and reduces M2-polarization of glioma
associated microglia in glioblastoma multiforme // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019. Vol. 38, No. 1. P. 380.DOI: 10.1186/s13046-019-1371-0
28. Tursynbay Y., Zhang J., Li Z. et al. Pim-1 kinase as cancer drug target: An update // Biomed. Rep. 2016. Vol. 4, No. 2. P. 140–146. DOI: 10.3892/br.2015.561
29. Katayama K., Noguchi K., Sugimoto Y. Regulations of P‑Glycoprotein/ ABCB1/MDR1 in human cancer cells // N. J. Sci. 2014. No. 2. P. 1–10. DOI: 10.1155/2014/476974
30. Oberstadt M.C., Bien-Möller S., Weitmann K. et al. Epigenetic modulation of the drug resistance genes MGMT, ABCB1 and ABCG2 in glioblastoma multiforme // BMC Cancer. 2013. Vol. 13. P. 617. DOI: 10.1186/1471-2407-13-617
31. Liu B., Guo Z., Dong H. et al. LRIG1, human EGFR inhibitor, reverses multidrug resistance through modulation of ABCB1 and ABCG2 // Brain Res. 2015. Vol. 1611. P. 93–100. DOI: 10.1016/j.brainres.2015.03.023
32. Xi G., Best B., Mania-Farnell B. et al. therapeutic potential for bone morphogenetic protein 4 in human malignant glioma. Neoplasia. 2017. Vol. 19, No. 4. P. 261–270. DOI: 10.1016/j.neo.2017.01.006
33. Zhang X., Ding K., Wang J. et al. Chemoresistance caused by the microenvironment of glioblastoma and the corresponding solutions // Biomed. Pharmacother. 2019. Vol. 109. P. 39-46. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.10.063
34. Said H.M., Hagemann C., Carta F. et al. Hypoxia induced CA9 inhibitory targeting by two different sulfonamide derivatives including acetazolamide in human glioblastoma // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21, No. 13. P. 3949–3957. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.068
35. Pölönen P., Jawahar Deen A., Leinonen H.M. et al. Nrf2 and SQSTM1/p62 jointly contribute to mesenchymal transition and invasion in glioblastoma // Oncogene. 2019. Vol. 38, No. 50. P. 7473–7490. DOI: 10.1038/s41388-019-0956-6
36. Zhang L., Yang H., Zhang W. et al. Clk1-regulated aerobic glycolysis is involved in gliomas chemoresistance // J. Neurochem. 2017;142(4):574-588. DOI:10.1111/jnc.14096
37. Tivnan A., Zakaria Z., O’Leary C. et al. Inhibition of multidrug resistance protein 1 (MRP1) improves chemotherapy drug response in primary and recurrent glioblastoma multiforme // Front. Neurosci. 2015. Vol. 9. P. 218. DOI: 10.3389/fnins.2015.00218
38. Begicevic R.-R., Falasca M. ABC transporters in cancer stem cells: beyond chemoresistance // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, No. 11. P. 2362. DOI: 10.3390/ijms18112362
39. Johnson Z.L., Chen J. Structural basis of substrate recognition by the multidrug resistance protein MRP1 // Cell. 2017. Vol. 168, No. 6. P. 1075–1085.e9. DOI: 10.1016/j.cell.2017.01.041
40. Zhang Y.K., Wang Y.J., Gupta P., Chen Z.S. Multidrug resistance proteins (MRPs) and cancer therapy // AAPS J. 2015. Vol. 17, No. 4. P. 802–812. DOI: 10.1208/s12248-015-9757-1
41. Pattabiraman P.P., Pecen P.E., Rao P.V. MRP4-mediated regulation of intracellular cAMP and cGMP levels in trabecularmeshwork cells and homeostasis of intraocular pressur // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013. Vol. 54, No. 3. P. 1636–1649. DOI: 10.1167/iovs.12-11107
42. Mao X., He Z, Zhou F.et al. Prognostic significance and molecular mechanisms of adenosine triphosphate-binding cassette subfamily C members in gastric cancer // Medicine (Baltimore). 2019. Vol. 98, No. 50. P. e18347. DOI: 10.1097/MD.0000000000018347
43. Bhuvanalakshmi G., Arfuso F., Millward M. et al. Secreted frizzled-related protein 4 inhibits glioma stem-like cells by reversing epithelial to mesenchymal transition, inducing apoptosis and decreasing cancer stem cell properties// PLoS One. 2015. Vol. 10, No. 6. P. e0127517. DOI: 10.1371/journal.pone.0127517
44. Kosalai S.T., Abdelrazak Morsy M.H., Papakonstantinou N. et al. EZH2 upregulates the PI3K/AKT pathway through IGF1R and MYC in clinically aggressive chronic lymphocytic leukaemia // Epigenetics. 2019. Vol. 14, No. 11. P. 1125–1140. DOI: 10.1080/15592294.2019.1633867
45. Navarro L., Gil-Benso R., Megías J. et al. Alteration of major vault protein in human glioblastoma and its relation with EGFR and PTEN status // Neuroscience. 2015. Vol. 297. P. 243–251. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.04.005
46. Guo G., Narayan R.N., Horton L. et al. The Role of EGFR-Met interactions in the pathogenesis of glioblastoma and resistance to treatment // Curr. Cancer Drug. Targets. 2017. Vol. 17, No. 3.
P. 297–302. DOI: 10.2174/1568009616666161215162515
47. Kudinov A.E., Karanicolas J., Golemis E.A., Boumber Y. Musashi RNA-binding proteins as cancer drivers and novel therapeutic targets. Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23, No. 9. P. 2143–2153. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2728
48. Shahi M.H., Farheen S., Mariyath M.P., Castresana J.S. Potential role of Shh-Gli1-BMI1 signaling pathway nexus in glioma chemoresistance // Tumour. Biol. 2016. Vol. 37, No. 11. P. 15107–15114. DOI: 10.1007/s13277-016-5365-7
49. Rama A.R., Alvarez P.J., Madeddu R., Aranega A. ABC transporters as differentiation markers in glioblastoma cells // Mol. Biol. Rep. 2014. Vol. 41, No. 8. P. 4847–4851. DOI: 10.1007/s11033-014-3423-z
50. Uribe D., Torres Á., Rocha J.D. et al. Multidrug resistance in glioblastoma stem-like cells: Role of the hypoxic microenvironment and adenosine signaling // Mol. Aspects Med. 2017. Vol. 55. P. 140–151. DOI: 10.1016/j.mam.2017.01.009
51. Navarro-Quiles C., Mateo-Bonmatí E., Micol J.L. ABCE proteins: from molecules to development // Front. Plant. Sci. 2018. Vol. 9. P. 1125. DOI: 10.3389/fpls.2018.01125
52. Chen L., Shi L., Wang W., Zhou Y. ABCG2 downregulation in glioma stem cells enhances the therapeutic efficacy of demethoxycurcumin // Oncotarget. 2017. Vol. 8, No. 26. P. 43237–43247. DOI: 10.18632/oncotarget.18018
53. Nakanishi T., Ross D. Breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2): its role in multidrug resistance and regulation of its gene expression // Chin. J. Cancer. 2012. Vol. 31, No. 2. P. 73–99. DOI: 10.5732/cjc.011.10320
54. Goncalves J., Bicker J., Alves G. et al. Relevance of breast cancer resistance protein to brain distribution and central acting drugs: A pharmacokinetic perspective // Curr. Drug. Metab. 2018. Vol. 19, No. 12. P. 1021–1041. DOI: 10.2174/1389200219666180629121033
55. Shi L., Wang Z., Sun G. et al. miR-145 inhibits migration and invasion of glioma stem cells by targeting ABCG2 // Neuromolecular. Med. 2014. Vol. 16, No. 2. P. 517–528. DOI: 10.1007/s12017-014-8305-y
56. Tian S., Yong M., Zhu J. et al. Enhancement of the effect of Methyl Pyropheophorbide-a-Mediated photodynamic therapy was achieved by increasing ROS through Inhibition of Nrf2-HO-1 or Nrf2-ABCG2 signaling // Anticancer Agents Med. Chem. 2017. Vol. 17, No. 13. P. 1824–1836. DOI: 10.2174/1871520617666170327145857
57. Agarwal S., Hartz A.M.S., Elmquist W.F., Bauer B. Breast cancer resistance protein and P-glycoprotein in brain cancer: Two gatekeepers team up // Curr. Pharm. Des. 2011. Vol. 17, No. 26. P. 2793–2802. DOI: 10.2174/138161211797440186
58. Martin V., Xu J., Pabbisetty S.K. et al. Tie2-mediated multidrug resistance in malignant gliomas is associated with upregulation of ABC transporters // Oncogene. 2009. Vol. 28, No. 24. P. 2358–2363. DOI: 10.1038/onc.2009.103
59. Jin Y., Bin Z.Q., Qiang H. et al. ABCG2 is related with the grade of glioma and resistance to mitoxantone, a chemotherapeutic drug for glioma // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2009; Vol. 135. No. 10. P. 1369–1376. DOI: 10.1007/s00432-009-0578-4
60. Wijaya J., Fukuda Y., Schuetz J.D. Obstacles to brain tumor therapy: Key ABC transporters // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, No. 12. P. 2544. DOI: 10.3390/ijms18122544
61. Reardon D.A., Conrad C.A., Cloughesy T. et al. Phase I study of AEE788, a novel multitarget inhibitor of ErbB- and VEGFreceptor- family tyrosine kinases, in recurrent glioblastoma
patients. Cancer Chemother. Pharmacol. 2012. Vol. 69, No. 6. P. 1507–1518. DOI: 10.1007/s00280-012-1854-6
62. Nayak L., de Groot J., Wefel J.S. et al. Phase I trial of aflibercept (VEGF trap) with radiation therapy and concomitant and adjuvant temozolomide in patients with high-grade gliomas // J. Neurooncol. 2017. Vol. 132, No. 1. P. 181–188. DOI: 10.1007/s11060-016-2357-9
63. Herrlinger U., Schäfer N., Steinbach J.P. et al. bevacizumab plus irinotecan versus temozolomide in newly diagnosed O6-Methylguanine-DNA methyltransferase nonmethylated
glioblastoma: The Randomized GLARIUS Trial // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, No. 14. P. 1611–1619. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.4691
64. Lu-Emerson C., Duda D.G., Emblem K.E. et al. Lessons from anti-vascular endothelial growth factor and anti-vascular endothelial growth factor receptor trials in patients with glioblastoma // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, No. 10. P. 1197–1213. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.9575
65. Chheda M.G., Wen P.Y., Hochberg F.H. et al. Vandetanib plus sirolimus in adults with recurrent glioblastoma: results of a phase I and dose expansion cohort study //
J. Neurooncol. 2015. Vol. 121, No. 3. P. 627–634. DOI: 10.1007/s11060-014-1680-2
66. Pearson J., Regad T. Targeting cellular pathways in glioblastoma multiforme // Sig. Transduct. Target Ther. 2017. Vol. 2. P. 17040. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.40
67. Arif S.H., Pandith A.A., Tabasum R. et al. Significant effect of anti-tyrosine kinase inhibitor (gefitinib) on overall survival of the glioblastoma multiforme patients in the backdrop of mutational status of epidermal growth factor receptor and PTEN genes // Asian J. Neurosurg. 2018. Vol. 13, No. 1. P. 46–52. DOI: 10.4103/ajns.AJNS_95_17
68. Molife L.R., Dean E.J., Blanco-Codesido M. et al. A phase I, dose-escalation study of the multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, golvatinib, in patients with advanced solid
tumors // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20, No. 24. P. 6284– 6294. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0409
69. Padovan M., Eoli M., Pellerino A. et al. Depatuxizumab mafodotin (Depatux-M) plus temozolomide in recurrent glioblastoma patients: Real-World experience from a multicenter study of Italian Association of Neuro-Oncology (AINO) // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, No. 11. P. 2773. DOI: 10.3390/cancers13112773
70. Wen P.Y., Drappatz J., de Groot J. et al. Phase II study of cabozantinib in patients with progressive glioblastoma: subset analysis of patients naive to antiangiogenic therapy
// Neuro. Oncol. 2018. Vol. 20, No. 2. P. 249–258.
DOI: 10.1093/neuonc/nox154 71. Yu A., Faiq N., Green S. et al. Report of safety of pulse dosing of lapatinib with temozolomide and radiation therapy for newly-diagnosed glioblastoma in a pilot phase II study // J. Neurooncol. 2017. Vol. 134, No. 2. P. 357–362. DOI: 10.1007/s11060-017 2533-6
72. Li J., Zou C.-L., Zhang Z.-M. et al. A multi‑targeted tyrosinekinase inhibitor lenvatinib for the treatment of mice with advanced glioblastoma // Mol. Med. Rep. 2017. Vol. 16, No. 5. P. 7105–7111. DOI: 10.3892/mmr.2017.7456
73. Westphal M., Heese O., Steinbach J.P. et al. A randomised, open label phase III trial with nimotuzumab, an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in the treatment of newly diagnosed adult glioblastoma // Eur. J. Cancer. 2015. Vol. 51, No. 4. P. 522–532. DOI: 10.1016/j.ejca.2014.12.019
74. Olaratumab Completed Phase 2 Trials for Glioblastoma Multiforme, Adult Treatment. NCT00895180. https://go.drugbank. com/drugs/DB06043/clinical_trials?conditions=DBCOND00 88047&phase=2&purpose=treatment&status=completed&__ cf_chl_jschl_tk__=pmd_cEbWshGFMGoqes6n_B7D0tXCsfTuqIh_ en6wF52PFuw-1629969594-0-gqNtZGzNApCjcn‑ BszQiR
75. Morley R., Cardenas A., Hawkins P. et al. Safety of onartuzumab
in patients with solid tumors: Experience to date from the On
artuzumab Clinical Trial Program // PLoS One. 2015. Vol. 10,
No. 10. P. e0139679. DOI: 10.1371/journal.pone.0139679
76. Cloughesy T., Finocchiaro G., Belda-Iniesta C. et al. Randomized,
double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study of onartuzumab plus bevacizumab versus placebo plus bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma: efficacy, safety, and hepatocyte growth factor and O6-Methylguanine-DNA methyltransferase biomarker analyses // J. Clin. Oncol. 2017. Vol. 35, No. 3. P. 343–351. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.7685
77. Pazopanib Completed Phase 2 Trials for Glioblastoma Multiforme (GBM) / Central Nervous System Neoplasms / Neoplasms, Brain / Gliosarcoma Treatment. NCT01931098
[Электронный ресурс]. https://go.drugbank.com/drugs/ DB06589/clinical_trials?conditions=DBCOND0032525%2 CDBCOND0046976%2CDBCOND0002894%2CDBCOND0
054211&phase=2&purpose=treatment&status=completed. Дата обращения: 18.12.2021.
78. Panitumumab and Irinotecan for Malignant Gliomas [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01017653. Дата обращения: 18.12.2021.
79. Dean L., Kane M., Pratt V.M. et al. Pertuzumab Therapy and ERBB2 Genotype // Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information
(US); 2012–2015.
80. Adult Glioblastoma Multiforme Completed Phase 2 Trials for Ramucirumab (DB05578). NCT00895180 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://go.drugbank.com/indications/
DBCOND0088047/clinical_trials/DB05578?phase=2& status=completed. Дата обращения: 18.12.2021.
81. Affronti M.L., Jackman J.G., McSherry F. et al. Phase II study to evaluate the efficacy and safety of rilotumumab and bevacizumab in subjects with recurrent malignant
glioma // Oncologist. 2018. Vol. 23, No. 8. P. 889–e98. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0149
82. Weller M., Butowski N., Tran D.D. et al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): a randomised, double-blind, international phase 3 trial // Lancet Oncol. 2017. Vol. 18, No. 10. P. 1373–1385. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30517-X
83. Nghiemphu P.L., Ebiana V.A., Wen P. et al. Phase I study of sorafenib and tipifarnib for recurrent glioblastoma: NABTC 05-02 // J. Neurooncol. 2018. Vol. 136, No. 1. P. 79–86. DOI: 10.1007/s11060-017-2624-4
84. Grisanti S., Ferrari V.D., Buglione M. et al. Second line treatment of recurrent glioblastoma with sunitinib: results of a phase II study and systematic review of literature //
J. Neurosurg. Sci. 2019. Vol. 63, No. 4. P. 458–467. DOI: 10.23736/S0390-5616.16.03874-1
85. Torres Á, Arriagada V, Erices J I. et al. FK506 Attenuates the MRP1-Mediated chemoresistant phenotype in glioblastoma stem-like cells // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, No. 9. P. 2697. DOI: 10.3390/ijms19092697
86. Schiff D., Jaeckle K.A., Anderson S.K. et al. Phase I/II trial of temsirolimus and sorafenib in treatment of patients with recurrent glioblastoma: North Central Cancer Treatment Group
Study/Alliance N0572 // Cancer. 2018. Vol. 124, No. 7. P. 1455–1463. DOI: 10.1002/cncr.31219
87. Wu Y., Li Z., Zhang L., Liu G. Tivantinib hampers the proliferation of rapamycin (mTOR) signaling // Med. Sci. Monit. 2019. Vol. 25. P. 7383–7390. DOI: 10.12659/MSM.919319
88. Kalpathy-Cramer J., Chandra V., Da X. et al. Phase II study of tivozanib, an oral VEGFR inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma // J. Neurooncol. 2017. Vol. 131, No. 3. P. 603–610. DOI: 10.1007/s11060-016-2332-5
89. Askoxylakis V., Ferraro G.B., Kodack D.P. et al. Preclinical efficacy of Ado-trastuzumab emtansine in the brain microenvironment // J. Natl. Cancer Inst. 2015. Vol. 108, No. 2. P. djv313. DOI: 10.1093/jnci/djv313
90. Bauman J. E., Ohr J., Gooding W.E. et al. Phase I study of ficlatuzumab and cetuximab in cetuximab-resistant, recurrent/ metastatic head and neck cancer // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, No. 6. P. 1537. DOI: 10.3390/cancers12061537
91. Brown N., McBain C., Nash S. et al. Multi-center randomized phase II study comparing cediranib plus gefitinib with cediranib plus placebo in subjects with recurrent/progressive glioblastoma // PLoS One. 2016. Vol. 11, No. 5. P. e0156369. DOI: 10.1371/journal.pone.0156369
92. Super-Selective Intraarterial Cerebral Infusion of Cetuximab (Erbitux) for Treatment of Relapsed/Refractory GBM and AA. NCT01238237 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01238237. Дата обращения: 18.12.2021.
93. Stupp R., Hegi M.E., Gorlia T. et al. Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC
26071-22072 STUDY): a multicentre, randomised, openlabel,phase 3 trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15, No. 10. P. 1100–1108. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70379-1
94. Miklja Z., Yadav V.N., Cartaxo R.T. et al. Everolimus improve the efficacy of dasatinib in PDGFRα-driven glioma // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, No. 10. P. 5313–5325. DOI: 10.1172/JCI133310
95. Chinnaiyan P., Won M., Wen P.Y. et al. A randomized phase II study of everolimus in combination with chemoradiation in newly diagnosed glioblastoma: results of NRG Oncology RTOG 0913 // Neuro. Oncol. 2018. Vol. 20, No. 5. P. 666–673. DOI: 10.1093/neuonc/nox209
96. Tucker N. Enzastaurin dosed in first phase 3 study of newly diagnosed glioblastoma multiforme [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.targetedonc.com/view/enzastaurin- dosed-in-first-phase-3-study-of-newly-diagnosedglioblastoma- multiforme. Дата обращения: 18.12.2021.
97. Erlotinib in treating patients with recurrent or progressive glioblastoma multiforme. NCT00054496 [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00054496. Дата обращения: 18.12.2021.
98. Brown C.E., Badie B., Barish M.E. et al. Bioactivity and safety of IL13Rα2-Redirected Chimeric Antigen Receptor CD8+ T Cells in patients with recurrent glioblastoma // Clin. Cancer Res. 2015. Vol. 21, No. 18. P. 4062–4072. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0428
99. Li L., Quang T.S., Gracely E.J. et al. A phase II study of anti-epidermal growth factor receptor radioimmunotherapy in the treatment of glioblastoma multiforme // J. Neurosurg. 2010. Vol. 113, No. 2. P. 192–198. DOI: 10.3171/2010.2.JNS091211
100. Van den Bent M., Azaro A., De Vos F. et al. A phase Ib/II, openlabel, multicenter study of INC280 (capmatinib) alone and in combination with buparlisib (BKM120) in adult patients with
recurrent glioblastoma // J. Neurooncol. 2020. Vol. 146, No. 1. P. 79–89. DOI: 10.1007/s11060-019-03337-2
101. Cleary J.M., Reardon D.A., Azad N. et al. A phase 1 study of ABT-806 in subjects with advanced solid tumors // Invest. New Drugs. 2015. Vol. 33, No. 3. P. 671–678. DOI: 10.1007/s10637-015-0234-6
102. Hoffman L.M., Fouladi M., Olson J. et al. Phase I trial of weekly MK-0752 in children with refractory central nervous system malignancies: A Pediatric Brain Tumor Consortium
Study // Childs Nerv. Syst. 2015. Vol. 31, No. 8. P. 1283–1289. DOI: 10.1007/s00381-015-2725-3
103. Lassen U., Chinot O.L., McBain C. et al. Phase 1 doseescalation study of the antiplacental growth factor monoclonal antibody RO5323441 combined with bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma // Neuro. Oncol. 2015. Vol. 17, No. 7. P. 1007–1015. DOI: 10.1093/neuonc/nov019
104. Tortorella S., Karagiannis T.C. Transferrin receptor-mediated endocytosis: a useful target for cancer therapy // J. Membr. Biol. 2014. Vol. 247, No. 4. P. 291–307. DOI: 10.1007/s00232-014-9637-0
105. Yaylim I., Azam S., Farooqi A.A. et al. Critical molecular and genetic markers in primary brain tumors with their clinical importance // Neurooncology – Newer Developments. Chapter 6. IntechOpen, 2016. DOI: 10.5772/63550
106. Zhao H., Chen G., Liang H. Dual PI3K/mTOR Inhibitor, XL765, suppresses glioblastoma growth by inducing ER stress-dependent apoptosis // Onco. Targets Ther. 2019. Vol. 12. P. 5415–5424. DOI: 10.2147/OTT.S210128
107. Shukla S., Robey R.W., Bates S.E., Ambudkar S.V. Sunitinib (Sutent, SU11248), a small-molecule receptor tyrosine kinase inhibitor, blocks function of the ATP-binding cassette (ABC) transporters P-glycoprotein (ABCB1) and ABCG2 // Drug. Metab. Dispos. 2009. Vol. 37, No. 2. P. 359–365. DOI: 10.1124/dmd.108.024612
108. Englund G., Lundquist P., Skogastierna C. et al. Cytochrome p450 inhibitory properties of common efflux transporter inhibitors // Drug. Metab. Dispos. 2014. Vol. 42, No. 3. P. 441–447. DOI: 10.1124/dmd.113.054932
109. Declèves X., Bihorel S., Debray M. et al. ABC transporters and the accumulation of imatinib and its active metabolite CGP74588 in rat C6 glioma cells // Pharmacol. Res. 2008. Vol. 57, No. 3. P. 214–222. DOI: 10.1016/j.phrs.2008.01.006
110. Eadie L.N., Hughes T.P., White D.L. Interaction of the efflux transporters ABCB1 and ABCG2 with imatinib, nilotinib, and dasatinib // Clin. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 95,No. 3. P. 294–306. DOI: 10.1038/clpt.2013.208
111. Pun N.T., Jeong C.-H. Statin as a potential chemotherapeutic agent: current updates as a monotherapy, combination therapy, and treatment for anti-cancer drug resistance // Pharmaceuticals (Basel). 2021. Vol. 14, No. 5. P. 470. DOI: 10.3390/ph14050470
112. Nguyen T.T., Duong V.A., Maeng H.J. Pharmaceutical formulations with P-Glycoprotein inhibitory effect as promising approaches for enhancing oral drug absorption and bioavailability
// Pharmaceutics. 2021. Vol. 13, No. 7. P. 1103. DOI: 10.3390/pharmaceutics13071103
113. Toyoda Y., Takada T., Suzuki H. Inhibitors of human ABCG2: from technical background to recent updates with clinical implications // Front. Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 208. DOI: 10.3389/fphar.2019.00208
114. Martín V., Sanchez-Sanchez A.M., Herrera F. et al. Melatonin- induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome multidrug resistance in
brain tumour stem cells // Br. J. Cancer. 2013. Vol. 108, No. 10. P. 2005–2012. DOI: 10.1038/bjc.2013.188
115. You D., Richardson J.R., Aleksunes L.M. Epigenetic regulation of multidrug resistance protein 1 and breast cancer resistance protein transporters by histone deacetylase inhibition
// Drug. Metab. Dispos. 2020. Vol. 48, No. 6. P. 459–480. DOI: 10.1124/dmd.119.089953
116. Lv S., Teugels E., Sadones J. et al. Correlation of EGFR, IDH1 and PTEN status with the outcome of patients with recurrent glioblastoma treated in a phase II clinical trial with the EGFR-blocking monoclonal antibody cetuximab // Int. J. Oncol. 2012. Vol. 41, No. 3. P. 1029–1035.
DOI: 10.3892/ijo.2012.1539
117. Lamballe F., Toscano S., Conti F. et al. Coordination of signalling networks and tumorigenic properties by ABL in glioblastoma cells // Oncotarget. 2016. Vol. 7, No. 46. P. 74747–74767. DOI: 10.18632/oncotarget.12546
118. Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S. et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, No. 8. P. 699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1308573
119. Radoul M., Chaumeil M.M., Eriksson P. et al. MR studies of glioblastoma models treated with dual PI3K/mTOR inhibitor and temozolomide: metabolic changes are associated with enhanced survival // Mol. Cancer Ther. 2016. Vol. 15, No. 5. P. 1113–1122. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0769
120. Garrido W., Muñoz M., San Martín R., Quezada C. FK506 confers chemosensitivity to anticancer drugs in glioblastoma multiforme cells by decreasing the expression of the multiple resistance-associated protein-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. Vol. 411, No. 1. P. 62-68. DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.087
121. Lo H.-W., Cao X., Zhu H., Ali-Osman F. Constitutively activated STAT3 frequently coexpresses with epidermal growth factor receptor in high-grade gliomas and targeting
STAT3 sensitizes them to iressa and alkylators // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14, No. 19. P. 6042–6054. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4923
122. Miyata H., Ashizawa T., Iizuka A. et al. Combination of a STAT3 inhibitor and an mTOR inhibitor against a temozolomide- resistant glioblastoma cell line // Cancer
Genomics Proteomics. 2017. Vol. 14, No. 1. P. 83–91. DOI: 10.21873/cgp.20021
123. Zanotto-Filho A., Braganhol E., Schröder R. et al. NF‑κB inhibitors induce cell death in glioblastomas // Biochem. Pharmacol. 2011. Vol. 81, No. 3. P. 412–424. DOI: 10.1016/j.bcp.2010.10.014
124. Castro-Gamero A.M., Borges K.S., Moreno D.A. et al. Tetra-O-methyl nordihydroguaiaretic acid, an inhibitor of Sp1‑mediated survivin transcription, induces apoptosis and acts synergistically with chemo-radiotherapy in glioblastoma cells // Invest. New Drugs. 2013. Vol. 31, No. 4. P. 858–870. DOI: 10.1007/s10637-012-9917-4
125. Chen R., Zhang M., Zhou Y. et al. The application of histone deacetylases inhibitors in glioblastoma // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2020. Vol. 39, No. 1. P. 138.
DOI: 10.1186/s13046-020-01643-6
126. Ko C.Y., Lin C.H., Chuang J.Y. et al. MDM2 degrades deacetylated nucleolin through ubiquitination to promote glioma stem-like cell enrichment for chemotherapeutic resistance
// Mol. Neurobiol. 2018. Vol. 55, No. 4. P. 3211– 3223. DOI: 10.1007/s12035-017-0569-4
127. Hsu C.C., Chang W.C., Hsu T.I. et al. Suberoylanilide hydroxamic acid represses glioma stem-like cells // J. Biomed. Sci. 2016. Vol. 23, No. 1. P. 81. DOI: 10.1186/s12929-016-0296-6
128. Wu Y., Dong L., Bao S. et al. FK228 augmented temozolomide sensitivity in human glioma cells by blocking PI3K/ AKT/mTOR signal pathways // Biomed. Pharmacother. 2016. Vol. 84. P. 462–469. DOI: 10.1016/j.biopha.2016.09.051
129. Li Z.Y., Li Q.Z., Chen L. et al. Histone deacetylase inhibitorRGFP109 overcomes temozolomide resistance by blocking NF-κB-dependent transcription in glioblastoma cell lines //
Neurochem. Res. 2016. Vol. 41, No. 12. P. 3192–3205. DOI: 10.1007/s11064-016-2043-5
130. Banelli B., Daga A., Forlani A. et al. Small molecules targeting histone demethylase genes (KDMs) inhibit growth of temozolomide-resistant glioblastoma cells // Oncotarget. 2017. Vol. 8, No. 21. P. 34896–34910. DOI: 10.18632/oncotarget.16820
131. Romani M., Daga A., Forlani A. et al. Targeting of histone demethylases KDM5A and KDM6B inhibits the proliferation of temozolomide-resistant glioblastoma cells // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11, No. 6. P. 878. DOI: 10.3390/cancers11060878
132. Nie E., Jin X., Wu W. et al. MiR-198 enhances temozolomide sensitivity in glioblastoma by targeting MGMT // J. Neurooncol. 2017. Vol. 133, No. 1. P. 59–68. DOI: 10.1007/s11060-017-2425-9
133. Riganti C., Salaroglio I.C., Pinzòn-Daza M.L. et al. Temozolomide down-regulates P-glycoprotein in humanblood-brain barrier cells by disrupting Wnt3 signaling //
Cell. Mol. Life Sci. 2014. Vol. 71, No. 3. P. 499–516. DOI: 10.1007/s00018-013-1397-y
134. Jakubowicz-Gil J., Bądziul D., Langner E. et al. Temozolomide and sorafenib as programmed cell death inducers of human glioma cells // Pharmacol. Rep. 2017. Vol. 69, No. 4. P. 779–787. DOI: 10.1016/j.pharep.2017.03.008
135. Stavrovskaya A.A., Shushanov S.S., Rybalkina E.Y. Problems of glioblastoma multiforme drug resistance // Biochemistry (Mosc). 2016. Vol. 81, No. 2. P. 91–100. DOI: 10.1134/S0006297916020036
136. Yu F., Li G., Gao J. et al. SPOCK1 is upregulated in recurrent glioblastoma and contributes to metastasis and temozolomide resistance // Cell. Prolif. 2016. Vol. 49, No. 2. P. 195–206. DOI: 10.1111/cpr.12241
137. Garros-Regulez L., Aldaz P., Arrizabalaga O. et al. mTORinhibition decreases SOX2-SOX9 cell activity and temozolomide resistance // Expert Opin. Ther. Targets. 2016. Vol. 20, No. 4. P. 393–405. DOI: 10.1517/14728222.2016.1151002
138. Siebzehnrubl F.A., Silver D.J., Tugertimur B. et al. The ZEB1 pathway links glioblastoma initiation, invasion and chemoresistance // EMBO Mol. Med. 2013. Vol. 5, No. 8. P. 1196–1212. DOI: 10.1002/emmm.201302827
139. Ciechomska I.A., Przanowski P., Jackl J. et al. BIX01294, an inhibitor of histone methyltransferase, induces autophagydependent differentiation of glioma stem-like cells // Sci.
Rep. 2016. Vol. 6. P. 38723. DOI: 10.1038/srep38723
140. Jin F., Zhao L., Guo Y.-J. et al. Influence of Etoposide onanti-apoptotic and multidrug resistance-associated protein genes in CD133 positive U251 glioblastoma stemlike cells // Brain Res. 2010. Vol. 1336. P. 103–111. DOI: 10.1016/j.brainres.2010.04.005
141. Bieler A., Mantwill K., Dravits T. et al. Novel three-pronged strategy to enhance cancer cell killing in glioblastoma cell lines: histone deacetylase inhibitor, chemotherapy, and oncolytic
adenovirus dl520 // Hum. Gene Ther. 2006. Vol. 17, No. 1. P. 55–70. DOI: 10.1089/hum.2006.17.55
142. Liu G., Akasaki Y., Khong H.T. et al. Cytotoxic T cell targeting of TRP-2 sensitizes human malignant glioma to chemotherapy // Oncogene. 2005. Vol. 24, No. 33. P. 5226–5234. DOI: 10.1038/sj.onc.1208519
143. Zheng L.T., Lee S., Yin G.N. et al. Down-regulation of lipocalin 2 contributes to chemoresistance in glioblastoma cells // J. Neurochem. 2009. Vol. 111, No. 5. P. 1238–1251.
DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06410.x
144. Kim B.S., Kang K.S., Choi J.I. et al. Knockdown of the potential cancer stem-like cell marker Rex-1 improves chemotherapeutic effects in gliomas // Hum. Gene Ther. 2011. Vol. 22, No. 12. P. 1551–1562. DOI: 10.1089/hum.2011.096
145. Chou C.W., Wang C.C., Wu C.P. et al. Tumor cycling hypoxia induces chemoresistance in glioblastoma multiforme by upregulating the expression and function of ABCB1 //
Neuro. Oncol. 2012. Vol. 14, No. 10. P. 1227–1238. DOI: 10.1093/neuonc/nos195
146. Pinzón-Daza M., Garzón R., Couraud P. et al. The association of statins plus LDL receptor-targeted liposome-encapsulated doxorubicin increases in vitro drug delivery across bloodbrain
barrier cells // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 167, No. 7. P. 1431–1447. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.02103.x
147. Valera E.T., de Freitas Cortez M.A., de Paula Queiroz R.G. et al. Pediatric glioblastoma cell line shows different patterns of expression of transmembrane ABC transporters after
in vitro exposure to vinblastine // Childs Nerv. Syst. 2009. Vol. 25, No. 1. P. 39–45. DOI: 10.1007/s00381-008-0740-3
148. Lun X., Wells J.C., Grinshtein N. et al. Disulfiram when combined with copper enhances the therapeutic effects of temozolomide for the treatment of glioblastoma // Clin. Cancer Res. 2016. Vol. 22, No. 15. P. 3860–3875. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1798
Выпуск
Другие статьи выпуска
Мигрень — гетерогенное неврологическое заболевание, характеризуется развитием периодических приступов сильной пульсирующей головной боли и связанными с ней нарушениями, которые встречаются у 11–15 % взрослого населения планеты. В статье рассмотрены основные формы мигрени — мигрень с аурой, мигрень без ауры, наследственная гемиплегическая мигрень в контексте их основных клинических симптомов, молекулярных генетических факторов риска, участвующих в сосудистых и неврологических процессах, в том числе активации тригеминоваскулярной системы. Акцент сделан на роли полиморфизмов генов гормонов, нейромедиаторов, их
рецепторов, дисбаланса ионов, ионных каналов, цитокинов и ростовых факторов, молекул адгезии, метаболических ферментов, матриксных металлопротеиназ, ферментов сосудистого тонуса, антиоксидантной защиты, метаболизма липидов, белков с еще не установленной функцией.
Атеросклероз кровеносных сосудов — одна из основных причин тяжелых хронических сосудистых патологий, нередко протекающих с летальным исходом. Известно, что атеросклероз как воспалительный процесс развивается в несколько этапов и завершается образованием атеросклеротической бляшки, которая при повышенной нестабильности может отрываться и быть причиной тромбоэмболии. Активными участниками процесса атеросклероза являются липопротеины низкой плотности, эндотелий, тромбоциты, нейтрофилы, моноциты/ макрофаги и гладкомышечные клетки стенки сосуда. При этом тромбоциты начинают процесс и завершают его, образуя на поверхности изъязвленной кальцинированной атеросклеротической бляшки тромбоцитарный тромб. Интерес к роли тромбоцитов в воспалительных процессах в настоящее время чрезвычайно вырос, особенно это относится к их способности взаимодействовать с клетками-участниками на разных этапах развития атеросклероза через адгезию, образование агрегаций, обмен экзовезикулами и микрочастицами и посредством взаимно усиливающейся секреции цитокинов, хемокинов, факторов роста и других химических медиаторов. Настоящий
обзор посвящен роли тромбоцитов в формировании в стенке сосуда и регуляции мультиклеточного ансамбля в целом и локальных клеточных модулей, специфичных для каждой стадии развития атеросклероза.
Современные исследования свидетельствуют о возможности использования природных компонентов в качестве источников анаболических соединений. Одними из таковых является новая композиция экстрактов левзеи и шрота клюквы, которая, как было обнаружено ранее, оказывает дозозависимый анаболический эффект.
Цель работы — установить предполагаемый механизм анаболического эффекта у композиции экстрактов левзеи и шрота клюквы.
Материалы и методы. В эксперименте использовали мышей линии CD-1 обоего пола массой 20–25 г. Всем животным измеряли концентрацию тестостерона в крови в динамике: 0 точка (до введения анализируемых композиций), через 30, 60, 120, 180 мин после введения.
Результаты. После однократного введения композиции экстрактов левзеи и шрота клюквы в дозе 70 + 500 мг/кг уровень тестостерона в крови у мышей обоего пола повышался, причем увеличение содержания тестостерона у самок выражено слабее, чем у самцов.
Заключение. Установлен один из предполагаемых механизмов действия анаболического эффекта у композиции, характеризующийся повышением уровня тестостерона крови.
COVID-19 — заболевание, течение которого зависит от ряда факторов, в том числе генетических, среди которых особый интерес представляют гены рецепторов врожденной иммунной системы — толл-подобные рецепторы (TLR), играющие центральную роль в развитии реакций врожденного иммунитета. Структура вируса SARS-CoV-2 включает, помимо нуклеокапсида, белково-липидную мембранную оболочку, что определяет
узнавание компонентов вируса разными TLR, в том числе и рецепторами подсемейства TLR2 (TLR1, 6, 10), генетические полиморфизмы генов которых встречаются с разной частотой в различных человеческих популяциях и не только влияют на функциональную активность системы врожденного иммунитета, но и определяют качество адаптивного иммунного ответа.
Цель исследования — определение ассоциации полиморфизмов генов толл-подобных рецепторов TLR1, TLR6 и TLR10 с тяжестью течения коронавирусной инфекции (COVID-19) в русской популяции Челябинской области.
Материалы и методы. В исследование вошли 86 пациентов из ковидных отделений больниц города Челябинска с диагнозом двусторонней пневмонии умеренной (У-ДСП, n = 36) или тяжелой (Т-ДСП, n = 50) степени тяжести. Контрольную группу составили 100 здоровых индивидов из регистра Челябинской областной станции переливания крови («Контроль»). Все исследованные индивиды принадлежали к русской этнической группе.
Полиморфизмы 1805T>G гена TLR1, 745C>T гена TLR6 и 721A>C гена TLR10 были определены с помощью полимеразной цепной реакции с полиморфизмом длин рестрикционных фрагментов. Ассоциации между генотипами и статусом индивидов проводили с помощью анализа соответствий и метода Монте-Карло.
Результаты. Выявлено, что различия между исследованными группами полностью определяются генотипами TLR1. Генотип GG статистически значимо чаще встречался в группе «Контроль» по сравнению с У-ДСП и Т-ДСП (p < 0,001, ОШ 12,94), его можно оценивать как протекторный в отношении развития двусторонней пневмонии на фоне COVID-19. Генотип TT можно рассматривать как предрасполагающий к развитию тяжелой
формы двусторон
Гетерогенный дисбиоз кишечного микробиома является частым признаком рассеянного склероза. В этом пилотном исследовании мы сравнили уровень некоторых кишечных бактерий у пациентов с рассеянным склерозом, которые получали пероральные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, и у пациентов без терапии.
Материалы и методы. В исследование вошли пациенты с ремиттирующим или вторично прогрессирующим / первично прогрессирующим рассеянным склерозом. Пациенты с рассеянным склерозом получали лечение финголимодом (n = 31), терифлуномидом (n = 21) или не получали лечения (n = 31). Уровни бактерий в образцах стула определяли методом культивирования и полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени.
Результаты. Выявлены различия в уровнях симбиотических и условно-патогенных бактерий в образцах фекалий пациентов с рассеянным склерозом, которые получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, и пациентов без терапии. Кроме того, у этих пациентов существовала разница в спектре расстройств желудочно-кишечного
тракта. У пациентов, получавших финголимод, уровень некоторых видов бактерий был
снижен по сравнению с пациентами без терапии, включая Escherichia coli с нормальной ферментативной активностью, Sutterella wadsworthensis (тип Proteobacteria), бутират-продуцирующие бактерии Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii и Ruminococcus spp. (тип Firmicutes, класс Clostridia). У пациентов, получавших терифлуномид, наблюда-
лось снижение уровня Lactobacillus spp. и Enterococcus spp. (тип Firmicutes, класс Bacilli) и Ruminococcus spp. Повышенный уровень Bifidobacterium spp. отмечен у пациентов всех групп с более высокими баллами по шкале EDSS.
Выводы. Исследование показало негативное влияние пероральных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на состав кишечной микробиоты и расстройства функций желудочно-кишечного тракта. Однако необходимы более масштабные исследования, чтобы подтвердить эти предварительные результаты и разработать способы нормализации дисбиоза кишечника у пациенто
Ранее авторы исследовали реакции сердечно-сосудистой системы здорового человека на сложные динамические постуральные нагрузки с определением индивидуальных предельных режимов постуральных воздействий — знакопеременных периодических изменений угла наклона тела человека, расположенного на ложе поворотного стола, относительно клиностатического положения. Было показано, что использование колебательных пассивных динамических постуральных воздействий позволяет вызывать определенные гемодинамические реакции организма, выраженность которых определяется динамическими характеристиками постуральных воздействий и исходным состоянием испытуемого.
Цель работы — разработка методики комплексного исследования механизмов регуляции кардиоваскулярной, дыхательной, центральной и вегетативной нервной систем и их реакций на физиологические нагрузки с заданными характеристиками (интенсивность, направленность, периодичность и длительность постуральных воздействий).
Материалы и методы. В исследованиях участвовали 30 молодых здоровых испытуемых. Физиологические показатели регистрировали в динамическом режиме синхронно с траекторией перемещения испытуемого, использовали как общепринятые статистические методы, так и оригинальные способы анализа с применением теории динамических систем.
Результаты. Анализ комплекса синхронно регистрируемых физиологических показателей с помощью инструментальных и программных средств, протоколов постуральных воздействий различной интенсивности и направлений движения, в частности, показал, что колебательный пассивный динамический постуральный режим позволяет достигать значимой положительной активации кровообращения и эффективности газообмена, выра-
жающейся в увеличении системного и органного кровотока, без значимого изменения артериального давления, частоты сердечных сокращений и частоты дыхания.
Заключение. Методика непрерывного наблюдения за состоянием испытуемого во время сложных постуральных воздействий позволяет изучать комплекс физиологических реакций с целью разработки научно обоснованных ре
Обоснование. Экзаменационную сессию у студентов можно рассматривать как стрессовый фактор, вследствие которого происходят изменения в основных физиологических параметрах обучающихся, обусловленные выбросом большого количества кортизола.
Цель — оценить показатели красной крови и некоторые показатели агрегатного состояния крови у студентов в различные периоды обучения с учетом половых различий.
Материалы и методы. Дизайн исследования включал 100 обследованных. Из общего числа обследованных относительно здоровых (не предъявляли жалоб, не состояли на диспансерном учете и не имели установленных диагнозов) — 100 человек (50 мужчин и 50 женщин). Отсутствие заболеваний было подтверждено медицинской документацией, так как все лица этой группы проходили ежегодный профилактический осмотр для допуска
к учебе. В исследование были включены добровольцы, возраст которых составлял от 18 до 30 лет, без острых или хронических заболеваний, подписавшие добровольное согласие на участие в исследовании. Средний возраст обследованных составил 23 ± 3 года.
Результаты. На основании представленного исследования установлено, что стрессовая ситуация, вызванная экзаменационной сессией, приводит к выраженным изменениям в системе гемостаза, которые могут быть проявлением дисфункции эндотелия, при этом отмечаются различия между данными изменениями у мужчин и женщин, которые проявляются в показателях красной крови, реологических свойств крови, уровне эндотелина, фактора фон Виллебранда, комплексов tPA–PAI-1, антитромбина III. Помимо этого, при сопоставлении данных уровень фибриногена у женщин был выше, чем у мужчин. Однако, несмотря на выраженные изменения в системе гемостаза, они не носили критического характера и не приводили к развитию патологических состояний, более того, как показали дальнейшие исследования, данные изменения быстро купировались при прекращении воздействия стрессового фактора. После окончания сессии, через 7–8 дней, как у мужчин, так и у женщин все анализируемые показатели возвращались к физиологически нормальным вел
Обоснование. В школе дети постоянно приобретают новые знания, что провоцирует изменения в мозговых структурах, особенно при интенсивном обучении. Нейропластичность позволяет человеку реализовать свой потенциал, проявить одаренность. Однако данные об электроэнцефалографических (ЭЭГ) особенностях во сне
у одаренных школьников недостаточны и противоречивы.
Цель — изучить особенности ЭЭГ-паттернов сна по данным нейрофизиологического исследования у интеллектуально одаренных школьников и их корреляции с вербальными и невербальными умственными способностями.
Материалы и методы. Обследовано 48 лицеистов в возрасте 14–15 лет. Все участники выполняли тест Векслера (детский вариант) для определения уровня интеллекта. Выделено две группы подростков: основная группа (n = 20) — высокий показатель коэффициента интеллекта (IQ) 137,0 ± 12,7 балла, контрольная группа (n = 28) — средний показатель IQ 110,9 ± 10,4 балла. Нейрофизиологическое обследование во время сна проводили с по-
мощью системы для амбулаторной регистрации электроэнцефалограмм и полисомнограмм «Нейрон-Спектр‑СМ» («Нейрософт», Иваново, Россия). Идентификацию и анализ ЭЭГ-паттернов сна — паттернов циклических альтернаций и «сонных веретен» — осуществляли по общепринятой методике. Различия между группами считали
статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты. У одаренных детей выявлено значимое увеличение времени и частоты паттернов циклических альтернаций с преобладанием паттерна циклических альтернаций подтипа А1 (р < 0,001) и уменьшение доли подтипов А2 и А3, «сонных веретен» (р = 0,01), значимо коррелирующих с вербальной и невербальной составляющими теста Векслера, такими как индекс гибкости мышления (для частоты паттернов циклических альтернаций
и доли подтипа А1), показатель общего интеллекта и невербальный интеллект, невербальные визуально-пространственные способности, индекс рабочей памяти и индекс вербального восприятия (для доли подтипа А2), а также индекс вербального восприятия, индекс рабочей памяти, индекс скорости обработки информации и п
Издательство
- Издательство
- ЭКО-ВЕКТОР
- Регион
- Россия, Санкт-Петербург
- Почтовый адрес
- 191186, г Санкт-Петербург, Центральный р-н, Аптекарский пер, д 3 литера а, помещ 1Н
- Юр. адрес
- 191186, г Санкт-Петербург, Центральный р-н, Аптекарский пер, д 3 литера а, помещ 1Н
- ФИО
- Щепин Евгений Валентинович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- e.schepin@eco-vector.com
- Контактный телефон
- +7 (812) 6488366