Использование in silico подходов для оценки потенциальных нежелательных реакций новых фармацевтических субстанций позволяет уменьшить риски, а также финансовые и временные затраты, связанные с разработкой лекарственных средств. С помощью разработанного нами ранее метода выявления химических мотивов, ассоциированных с определёнными типами нежелательной биологической активности, мы оценили “off-target” токсичность клинически исследуемых фармацевтических субстанций, чтобы оценить потенциальные риски их дальнейшего исследования и использования в клинической практике. Для этого созданы структурные фрагменты, высокоспецифичные для ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста и дипептидилпептидазы 4 — двух молекулярных мишеней, ассоциированных с широким спектром нежелательных реакций. Проведён поиск соединений, содержащих созданные фрагменты, среди 12070 записей базы данных PubChem, содержащих информацию о проведении клинических испытаний. Показано, что пять соединений, исследуемых в фазах I и II, могут обладать неблагоприятным соотношением “польза-риск”, возникающим из-за потенциального ингибирования одного из двух анализируемых ферментов. Применение подобных аналитических стратегий на ранних доклинических этапах разработки может значительно снизить совокупные финансовые и временные затраты, способствуя ускоренному выводу на рынок более безопасных и доступных лекарственных средств.
Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (САЭ) представляет собой острую дисфункцию головного мозга, которая возникает при отсутствии первичного очага инфекции в центральной нервной системе. Целью нашей работы было проведение пилотного нецелевого метаболомного исследования плазмы крови пациентов с САЭ для выявления метаболических изменений, потенциально связанных с патологическим состоянием, и формирования гипотез для дальнейшего изучения патогенеза, поиска перспективных биомаркеров и оценки тяжести состояния септического пациента. Метаболомное профилирование осуществлялось методом ВЭЖХ-МС-ВР с последующим статистическим анализом полученных данных. В результате слепого рандомизированного контролируемого клинического исследования выявлено существенное различие в метаболических профилях основной и контрольной групп. Функциональный анализ позволил обнаружить метаболические пути, наиболее затронутые патологическими процессами у пациентов с САЭ: метаболизм ацилкарнитинов, лизофосфатидилхолинов, таурина, биосинтез фолата и метаболизм лекарственных препаратов — субстрата цитохрома Р450. У больных с САЭ с нарушением сознания в виде делирия и комы отмечено снижение уровня длинноцепочечных ацилкарнитинов и содержания лизофосфатидилхолинов. Метаболомные профили пациентов с САЭ значимо различались в группе умерших и выживших пациентов: концентрации серосодержащих аминокислот в группе умерших были значительно ниже, чем в группе выживших. В нашем исследовании установлены 64 кандидата в биомаркеры, которые потенциально могут быть использованы для прогнозирования исходов сепсиса, что требует дальнейшего изучения с использованием расширенной и независимой когорты пациентов.
Пролекарственные бифармакофорные конъюгаты на основе пиридоксина и наиболее мощного из всех известных НПВС анальгетика кеторолака in vivo проявляют сопоставимую с кеторолаком анальгетическую активность, но при этом обладают значительно более высокой безопасностью и пролонгированностью действия. В настоящей работе in vitro исследованы антиоксидантные и протекторные свойства двух пролекарственных бифармакофорных конъюгатов на основе пиридоксина и кеторолака, их ингибирующая активность в отношении циклооксигеназы (ЦОГ), а также внутриклеточная проницаемость на модели клеток кишечника линии Сасо-2. Показано, что данные соединения ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на уровне кеторолака со значениями IC50 в интервале от 12,0 мкМ до 34,7 мкМ. Они оказывают выраженное протекторное действие в условиях теплового и химического воздействия мочевины и лимонной кислоты в отношении альбумина и могут проникать в клетки посредством пассивной диффузии.
Эпидемиологические исследования показывают, что во всём мире, в том числе в РФ, наблюдается устойчивый рост числа пациентов с когнитивными нарушениями, связанными с нейродегенеративными заболеваниями и различными аффективными расстройствами. В связи с этим существует запрос на разработку более действенных терапевтических подходов к их коррекции. Установлено, что регулярная физическая нагрузка способствует улучшению когнитивных функций и подавляет симптомы депрессии. Работающие мышцы секретируют биологически активные вещества — миокины, регулирующие восстановление самих мышц, а также регулирующие функции внутренних органов, желёз внутренней секреции, иммунной системы и мозга. Результатом является скоординированный ответ органов и систем, направленный на восстановление функциональной активности организма после физической нагрузки. В частности, улучшается память и способность к обучению. Пациенты с когнитивными нарушениями или депрессией часто не способны вовлечься в регулярную физическую активность из-за физических ограничений или ослабления мотивации. В связи с этим фармацевтические препараты, имитирующие эффекты мышечной активности, являются перспективной терапевтической опцией. Одним из направлений может стать создание препаратов на основе миокина иризина, который вырабатывается во время физической нагрузки и оказывает целый ряд благотворных эффектов на когнитивные функции и настроение. В этом обзоре представлены данные по влиянию физической нагрузки на когнитивные функции в норме и при патологии, описано физиологическое действие иризина, представлены предполагаемые механизмы действия иризина на когнитивные функции и симптомы депрессии.