Статья: Гепатотоксичность некоторых комбинаций препаратов для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза и возможности ее профилактики (2025)

Фармакогенетическое тестирование – наиболее перспективный инструмент персонализированной медицины, направленный на повышение эффективности и безопасности лечения, особенно у сложных коморбидных пациентов. Проведен анализ 122 публикаций, посвященных теоретическим и прикладным аспектам применения фармакогенетического тестирования при лечении больных туберкулезом. Рассмотрена роль генетических полиморфизмов в ответе на лечение, представлены данные о белках, участвующих в процессах фармакокинетики и фармакодинамики основных противотуберкулезных препаратов, и кодирующих эти белки генах. Проанализирован перечень наиболее значимых маркеров, связанных с риском нежелательных реакций при лечении лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза, охарактеризованы перспективы их применения в клинической практике. В списке литературы отражены 56 ключевых публикаций, на которые имеются ссылки в тексте.

Одним из перспективных направлений в диагностике туберкулеза являются трегалозные зонды, способные селективно проникать в Mycobacterium tuberculosis (МБT). При этом зонды генерируют флуоресцентный сигнал, позволяя проводить таким образцом детекцию. Для анализа современного состояния и перспектив применения трегалозных зондов, как нового подхода к экспресс-диагностике Mycobacterium tuberculosis, проведен обзор научной литературы. Рассмотрены основные типы зондов: флуорогенные, построенные по схеме «флуорофор-тушитель» и фотоактивируемые. Трегалозные зонды обеспечивают селективную детекцию МБT за счет специфического поглощения трегалозы, встраивания в клеточную стенку и последующей активации флуоресценции. Зонды позволяют обнаруживать МБT в образцах мокроты без сложной пробоподготовки и этапов отмывки. Методика позволяет дифференцировать жизнеспособные и нежизнеспособные клетки МБT, а также может применяться для тестирования их лекарственной чувствительности.

В последние годы возрос интерес к фаговым технологиям как к перспективным методам быстрого определения спектра лекарственной чувствительности бактерий, в том числе Mycobacterium tuberculosis. Микобактериофаги способны специфически инфицировать M. tuberculosis, что дает возможность разработки новых эффективных, экономичных диагностических тестов, а также принципиально новых лекарственных препаратов для лечения туберкулеза. Проанализированы 27 источников, описывающие основные методы, используемые для определения спектра лекарственной чувствительности M. tuberculosis с помощью микобактериофагов. Преимуществом этих методов являются: быстрота (получение результатов за 24-96 часов с момента начала анализа); специфичность (основаны на строгом круге хозяев фага). Это позволяет в короткие сроки выявлять наличие возбудителя туберкулеза и его лекарственную чувствительность к противотуберкулезным препаратам.

Туберкулез женских половых органов – болезнь преимущественно репродуктивного возраста, реже заболевание развивается у женщин в постменопаузе. Приведен клинический случай диагностики туберкулеза половых органов у женщины 72 лет. У нее ультразвуковое исследование живота выявило серозометру и жидкостные образования в правом яичнике. Гистологическое исследование соскоба стенок и шейки матки диагностической информации не дало. При лапароскопии обнаружили выраженные спайки и инкапсулированный очаг. Гистологическое исследование операционного материала подтвердило туберкулез.

Представлен клинический случай успешного лечения у пациентки 13 лет посттуберкулезного стеноза левого главного бронха 3-4 степени с помощью самофиксирующегося эндопротеза. В результате химиотерапии туберкулеза продолжительностью 24 месяца, и эндопротезирования продолжительностью 18 месяцев удалось вылечить туберкулез легких и бронхов, восстановить функцию ЛГБ, избежать органоуносящей операции у ребенка. Метод лечения с помощью самофиксирующихся эндопротезов во фтизиатрической детской практике применен впервые.

Цель исследования: изучить у больных ВИЧ-инфекцией функциональные исходы экстраплевральной торакопластики по поводу деструктивного туберкулеза через 6 месяцев после операции.

Материалы и методы. Ретроспективно было сформированы две группы пациентов, перенесших экстраплевральную торакопластику (ЭПТ) по поводу деструктивного туберкулеза легких: в основную группу (ОГ) вошли 49 пациентов с ВИЧ-инфекцией, в группу сравнения (ГС) были выбраны 49 пациентов без ВИЧ-инфекции, сопоставимые с ОГ по возрасту, полу, распространенности туберкулеза легких. У пациентов обеих групп были оценены следующие показатели: динамика одышки, жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), индекс Тиффно, показатели капиллярного легочного кровотока (КЛК).

Результаты. В группе ОГ операция экстраплевральной торакопластики способствовала ликвидации полости деструкции к сроку 6 месяцев у 30,6% (15/49 пациентов), прекращению бактериовыделения у 46,9% (23/49 пациентов). Эти показатели значимо не отличались от таковых у пациентов группы сравнения (с ВИЧ-отрицательным статусом). Ухудшение результатов спирометрии зафиксировано у 28,3±14,6% пациентов в ОГ и у 29,5±14,6% в ГС, p>0,05; КЛК сохранялся на дооперационном уровне в обеих группах. У 14 (28,6%) больных ОГ при недостаточном эффекте ЭПТ (сохранение полостей распада и бактериовыделения) выявлено существенное уменьшение степени одышки после операции без значимых изменений дооперационных показателей спирометрии. Это позволяет считать операцию ЭПТ безопасной в функциональном отношении.

Цель исследования: оценка применения двухэтапного эндопротезирования при лечении деструктивной формы септического гонита туберкулезной и неспецифической этиологии, включая ВИЧ-позитивных пациентов.

Материалы и методы. В исследование вошли 15 пациентов с деструктивной формой септического гонита как неспецифической или/и туберкулезной этиологии, которым проводилось хирургическое лечение. У 7/15 (46,67%) пациентов была туберкулезная этиология заболевания, у 8 (53,33%) – неспецифическая, ВИЧ-позитивный статус имели 5/15 (33,33%) пациентов. У пациентов планировалось двухэтапное эндопротезирование с использованием цементных артикулирующих спейсеров, насыщенных антимикробными препаратами по лекарственной чувствительности возбудителя. У 10 пациентов (66,67%) выполнен полный цикл двухэтапного эндопротезирования, в 5 случаях (33,33%) – только первый этап.

Результаты. Во всех 15 случаях у пациентов получена стойкая эрадикация инфекции. У 10 пациентов, закончивших весь цикл хирургического лечения, по шкале KSS получено статистически значимое улучшение показателей с 35,4 ± 15,4 до 78,2 ± 15,1 (p<0,05), сроки наблюдения – от 1 года до 14 лет. Не отмечено значимого влияния ВИЧ-инфекции на полученные результаты лечения.

Цель исследования: изучить факторы, влияющие на результаты лечения у впервые выявленных больных туберкулезом из коренных малочисленных народов Севера (КМНС), проживающих в Ямало-Ненецком автономном округе (ЯНАО).

Материалы и методы. Проведено ретроспективное когортное исследование результатов лечения впервые выявленных пациентов, зарегистрированных для лечения по режимам лекарственно-чувствительного туберкулеза в ЯНАО за 2010- 2022 гг. Выполнен факторный анализ предикторов неблагоприятного исхода химиотерапии у пациентов из числа КМНС.

Результаты. Среди пациентов из числа КМНС отмечается более низкая частота успешного лечения (58,79%) туберкулеза, чем среди некоренных постоянных жителей ЯНАО (68,45%; p=0,001) за счет высокой частоты последующего выявления лекарственной устойчивости возбудителя и перевода на соответствующий режим лечения (p<0,0001), высокой частоты неудач курса химиотерапии (p=0,001) у ряда пациентов, ассоциированной с наличием алкогольной зависимости (ОШ=2,80; p=0,045), позднего выявления туберкулеза (p=0,01). Для данной категории населения целесообразно обсудить ежегодную частоту флюорографического обследования на туберкулез.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения рекомбинантного интерферона гамма в комплексной терапии туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью.

Материалы и методы. В исследование включено 84 пациента с лекарственно-устойчивым туберкулезом, путем рандомизации они разделены поровну на две группы: основную группу (ОГ) и контрольную (КГ). Пациенты обеих групп получали противотуберкулезную химиотерапию в соответствии с индивидуальной лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза (МБТ). Пациенты ОГ дополнительно получали рекомбинантного интерферона гамма (рИФН-γ) (внутримышечно, в дозе 500 000 МЕ 1 раз в сутки ежедневно в течение 3 месяцев). Общий период наблюдения за пациентами составил 6 месяцев.

Результаты. В процессе лечения у пациентов обеих групп наблюдалось уменьшение клинических проявлений туберкулеза, но в ОГ это происходило быстрее. Прекращение бактериовыделения в ОГ зафиксировано в среднем через 18,6 дней лечения (микроскопия) и 16,8 дней (культуральное исследование) против 28,8 дней и 25,5 дней соответственно в КГ (p<0,05). Ко 2-му месяцу лечения положительная рентгенологическая динамика установлена у 83,3% пациентов ОГ против 30,0% в КГ (р <0,05. Через 6 месяцев лечения достигнуто рассасывание инфильтрации и очагов в легких у 92,9% пациентов в ОГ против 61,9% в КГ (р<0,05). За весь период наблюдения нежелательные явления (НЯ) зарегистрированы у 23 (54,8%) пациентов ОГ и у 17 (40,5%) пациентов КГ (р>0,05). Всего отмечены 87 НЯ: у 48 пациентов ОГ и у 39 – в КГ. У большинства пациентов встречалось по 1-2 НЯ. Наиболее часто среди НЯ встречались отклонения от нормы в лабораторных показателях. У всех пациентов ОГ переносимость препарата рИФН-γ оценивалась как отличная. Исследование показало, что применение рИФН-γ в виде 3-месячного курса дополнительно к противотуберкулезной химиотерапии может сократить сроки и улучшить эффективность лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Цель исследования: определить ранние факторы неблагоприятного течения сочетания ВИЧ-инфекции и туберкулеза для совершенствования подходов к лечению таких пациентов.

Материалы и методы. В исследование включено 105 пациентов с ВИЧ-инфекцией, у которых впервые выявлен туберкулез и обнаружены в биологическом материале ДНК М. tuberculosis (МБТ) молекулярно-генетическим методом. Пациенты разделены на две группы: с благоприятным течением сочетания ВИЧ-инфекции и ТБ (78 человек) и неблагоприятным течением (27 человек).

Результаты. Определены значимые факторы, влияющие на течение сочетания ВИЧ-инфекции и ТБ и легкодоступные у каждого пациента (уровни лейкоцитов (х), гемоглобина (у), альбумина (z), железа (w). Была построена дискриминантная модель, представляющая формулу D= -8,263-0,110x+0,012y+0,197z+0,024w. Точность модели 83,3%. Если полученный показатель D ≥ -0,301, то пациент имеет низкий риск неблагоприятного течения сочетанного заболевания, в случае D< -0,301, пациент имеет высокий риск неблагоприятного течения сочетанного заболевания ВИЧ-инфекции и туберкулеза. При неблагоприятном прогнозе выполнение расширенного молекулярно-генетического анализа лекарственной устойчивости МБТ позволит подобрать актуальную схему лечения ТБ. При отсутствии данных по МБТ следует использовать режимы лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Цель исследования: оценка возможности современных методов тестирования устойчивости к рифампицину в выявлении гетерорезистентности культур Mycobacterium tuberculosis.

Материалы и методы. Искусственно созданы смеси чувствительного (H37Rv) и устойчивого (штамм 5521 с ШЛУ, с мутацией rpoB Ser531Leu) штаммов МБТ в пропорциях от 0% до 100%. Для тестирования устойчивости к рифампицину использованы фенотипические методы (BACTEC MGIT 960, метод пропорций на среде Миддлбрук 7H10) и молекулярно-генетические тесты (ТБ-ТЕСТ, Амплитуб-МЛУ-РВ, АмплиТест МБТ-Резист I).

Результаты. Фенотипические методы выявили устойчивость к рифампицину при 1% резистентных клеток в смеси. Молекулярно-генетические методы показали вариабельный порог детекции: 5% (АмплиТест МБТ-Резист I), 20% (ТБ-ТЕСТ), 30% (Амплитуб-МЛУ-РВ). Показана возможность повышения чувствительности отечественных молекулярно-генетических тест-систем путем совершенствования программ интерпретации данных ПЦР, а также необходимость разработки алгоритмов диагностики ЛЧ МБТ с учетом ограничений используемых методов.

Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность лечения туберкулеза с лекарственной чувствительностью при применении четырехмесячного и шестимесячного режимов химиотерапии.

Материалы и методы. В период с октября 2023 по август 2025 гг. проведено многоцентровое когортное исследование по лечению лекарственно-чувствительного туберкулеза с применением короткого (четырехмесячного) режима (группа КР) химиотерапии (ХТ) по схеме: рифапентин (900 мг в сутки), изониазид, пиразинамид, левофлоксацин в интенсивной фазе в течение двух месяцев и рифапентин (900 мг в сутки), изониазид и пиразинамид в фазе продолжения. Группу сравнения (СР) составили пациенты, получавшие в этот период шестимесячный режим ХТ лекарственно-чувствительного туберкулеза. Результаты эффективности оценивались по прекращению бактериовыделения и клинико-рентгенологической динамике.

Результаты. Эффективный результат лечения достигнут у 92,0% (46/50) пациентов в группе КР против 76,6% (46/60) в группе СР (p=0,038). Прекращение бактериовыделения по микроскопии к концу ХТ зарегистрировано у 96,0% (48/50) и 76,7% (46/60) соответственно (p=0,005); культурально – у 94,0% (47/50) и у 73,3% (44/60) (p=0,004). Общая частота нежелательных реакций была ниже в группе КР (57,7%) против 74,6% в группе СР, p=0,045.