Синдром Шаафа–Янга (СШЯ) – редкий аутосомно-доминантный синдром с распространенностью 1 случай на 1 млн человек. За возникновение синдрома ответственен ген MAGEL2, локализованный в импринтинговом регионе хромосомы 15q11.2–q12, который включает гены MKRN3, MAGEL2, NDN, PWRN1, NPAP1, SNURF–SNRPN, кодирующие белки и семейство генов малых ядрышковых РНК [1–3]. Известно, что экспрессия этих генов осуществляется только с отцовской хромосомы, в то время как гены данного региона на материнской хромосоме неактивны. Самым распространенным синдромом, обусловленным нарушением функции генов региона хромосомы 15q11–q12, является синдром Прадера–Вилли (СПВ), который возникает в результате делеции участка хромосомы 15q11.2–q12 на отцовской хромосоме, однородительской дисомии по материнской хромосоме или нарушения функционирования импринтингового центра, в то время как СШЯ обусловлен патогенными однонуклеотидными вариантами в гене MAGEL2, полученными от отца [4, 5]. Таким образом, если в гене MAGEL2 женщины имеется патогенный вариант, он не приводит к развитию заболевания как у нее самой, так и у ее потомков обоего пола. Однако если мужчина получил от матери хромосому 15 с патогенным вариантом в этом гене, в процессе сперматогенеза у него происходит удаление паттерна импринтинга, унаследованного от матери, и ген с патогенным нуклеотидным вариантом экспрессируется с отцовской хромосомы. Следовательно, риск рождения ребенка с СШЯ у такого отца составляет 50 %, как в случае аутосомно-доминантного типа наследования. Показано, что наследование патогенного варианта в гене MAGEL2 от отцов – носителей этого варианта обнаруживается только у половины пациентов, а у другой половины заболевание развивается в результате возникновения патогенных вариантов de novo в сперматозоиде отца ребенка. Таким образом, для определения риска повторного рождения ребенка у родителей пациента с диагностированным молекулярно-генетическим методом СШЯ необходимо провести поиск патогенного варианта у его отца. При отсутствии у отца ребенка патогенного варианта риск повторного рождения низкий, однако все-такинесколько выше общепопуляционного, так как было показано существование гонадного мозаицизма, наличие которого обнаружить у отца пациента крайне затруднительно [6]. Ген MAGEL2 содержит 1 экзон и кодирует белок семейства антигенов меланомы, состоящий из 1249 аминокислот, который выполняет роль энхансера убиквитинлигазы Е2, участвует в обеспечении рециркуляции части материала цитоплазматической мембраны с помощью ретромерного комплекса, регуляции функции рецепторов и их локализации на поверхности клеток, а также модулирует стабильность и активность ряда факторов транскрипции [6, 7]. Считается, что ретромерный комплекс играет ведущую роль в предотвращении накопления токсичных белков, которые вызывают гибель нейронов в ЦНС. Исследования, проведенные S. Lee и соавт. в 2000 г., показали, что нормальное функционирование белка MAGEL2 имеет существенное значение для формирования головного мозга в эмбриональном периоде [8], а в результате экспериментальных исследований, проведенных E. Crutcher и соавт., получено свидетельство того, что нарушение функции этого белка приводит к повышенной экспрессии генов сигнального пути mTOR и, как следствие, к дефекту образования дендритов и тел нейронов [9]. В настоящее время описано еще одно аутосомно-доминантное состояние, за которое ответственен ген MKRN3, локализованный в том же импринтинговом регионе, что и ген MAGEL2, – преждевременное половое созревание, обусловленное активацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
