Статья: РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К МОЛЕКУЛЯРНОМУ МОДЕЛИРОВАНИЮ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОМПОНЕНТОВ ГУМИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ С БЕТА-ЛАКТАМАЗАМИ НА ПРИМЕРЕ ГУМИНОПОДОБНЫХ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ АНАЛОГОВ

Для защиты беталактамных антибиотиков от действия резистентных бактерий используются ингибиторы β-лактамаз. Однако из-за появления устойчивости к β-лактамным ингибиторам поиск новых ингибиторов небеталактамной природы является актуальной задачей. В данной работе в качестве нового источника ингибиторов бета-лактамаз рассматриваются природные гуминовые вещества (ГВ). Ранее мы сообщали о способности гуминовых кислот угля и их узких фракций ингибировать β-лактамазы ТЕМ-1. Цель данной работы состояла в изучении механизма взаимодействия молекулярных компонентов гуминовых веществ с применением методов молекулярного моделирования. Отбор гуминоподобных молекул осуществляли с помощью метода дерепликации на основании известной ингибирующей активности фракции ГВ и ее молекулярного состава, найденного методом масс-спектрометрии высокого разрешения. Моделирование взаимодействия отобранных молекул с белком бета-лактамазы вели методами докинга и молекулярной динамики с использованием ПО Chimera v.1.15. и Amber14. В результате дерепликации было идентифицировано 156 уникальных структур, из которых отобраны три. Результаты моделирования показали, что наиболее вероятным механизмом взаимодействия ГВ с бета-лактамазой является неконкурентное ингибирование в результате связывания с аллостерическим сайтом белка. Кроме того, возможна неспецифическая агрегация на поверхности белка, которая так же объясняет синергетическое действия на сульбактам путем стерического блокирования его в активном сайте. Показана перспективность применения метода дерепликации для изучения молекулярных механизмов биологической активности гуминовых веществ.